ASH 2009 - Practice changing results - 08: Alemtuzumab + Fludarabina en leucemia linfoide crónica refractaria o en recaída - CAM314

Tanto el Alemtuzumab como la fludarabina son activos como agentes únicos en leucemia linfoide crónica (CLL) en recaída. En el estudio CAM314 (1) se investiga la posibilidad de que la combinación Alemtuzumab + Fludarabina (AF) sea superior a la Fludarabina (F) en este grupo de pacientes. El CAM314 es un estudio Fase III en el que se aleatorizaron 335 pacientes con CLL refractaria o en recaída a recibir uno de dos tratamientos: F: Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1-5, cada 28 días, por máximo 6 ciclos o AF: Alemtuzumab 30 mg IV/día, días 1-3 + Fludarabina 30 mg/m2/día, días 1-3, cada 28 días, por máximo 6 ciclos (Antes de iniciar la dosis total de Alemtuzumab se hizo una fase de hasta 14 días, antes del primer ciclo, en la que se hacía el escalamiento de dosis, en tres días, con el protocolo estándar de 3 mg, 10 mg y 30 mg). En total, 167 pacientes fueron aleatorizados a F, y 168 al brazo AF. Todos los pacientes recibieron profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol y famciclovir hasta que los recuentos de CD4 fueran mayores de 200/mm3.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron pacientes con las siguientes características: Diagnóstico de CLL que requirieran tratamiento de acuerdo con los criterios de la NCI-WG; recaída o refractariedad a un tratamiento previo; en caso de haber recibido fludarabina o alemtuzumab, la respuesta a este tratamiento debía ser superior a 12 meses antes de ser incluido en el estudio. Se hizo estratificación por el sitio de tratamiento, enfermedad refractaria o recaída, terapia previa, estadío Rai, sexo, tamaño de los ganglios linfáticos. Los criterios de exclusión incluyen: hemólisis, trombocitopenia autoinmune, infección activa dentro de los 3 meses previos a la aleatorización,y tratamiento previo de la combinación de alemtuzumab + fludarabina. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por un panel de revisión de respuesta independiente (IRRP). Otros desenlaces evaluados incluyeron: tasa de respuesta global por IRRP (ORR-IRRP), respuesta completa (CR), supervivencia global (OS). Evaluación de enfermedad mínima residual (MRD), calidad de vida (QOL), seguridad (establecida después de obtener 25 pacientes tratados por 4 ciclos, en cada brazo).

Resultados
La PFS mediana fue superior en el grupo que recibió Alemtuzumab + Fludarabina -29.6 meses - al compararla con Fludarabina - 20.7 meses - (p=0.005, HR: 1.63). El beneficio en PFS mediana se obtuvo en pacientes con Rai III y IV así: AF:26.1 meses comparado con F: 12.1 meses (p=0.003). En pacientes con Rai I y II, el beneficio fue menor (26 vs 20 meses, para AF y F, respectivamente), con un p=0.21 (no significativo).

La tasa de respuesta también fue superior con la combinación así: ORR del 84.8% con AF, comparado con 68% con F (p=<0.001); CR de 30.4% y 16% para AF y F, respectivamente (p<0.002).

Toxicidad y eventos adversos
Aproximadamente 60% de los pacientes en ambos brazos recibieron los 6 ciclos de tratamiento programados. La toxicidad fue la principal razón para descontinuar el tratamiento en ambos grupos: AF: 10%, F: 8%. La mielosupresión e infecciones fueron los principales efectos adversos. 6 pacientes fallecieron como resultado de toxicidad en el grupo AF y 7 en el grupo F. Las infecciones ocurrieron en 47% de los pacientes con AF, y 35% en el grupo con F. Las infecciones grado 3/4 ocurrieron en 10% en el grupo AF, y 9% en el grupo F. La neutropenia febril ocurrió en 3.6% en el grupo AF, y 4.2 en el grupo F. En el grupo que recibió AF hubo 1.2% que tuvo infección sintomática por CMV, y 1.8% que tuvo infección asintomática por CMV. La infección por CMV no fue encontrada en el grupo que recibió F.

Comentario
Considero que las toxicidades importantes de la combinación de AF no son distintas a las observadas con F. Por lo anterior, y por su mayor eficacia, considero que la combinación AF (Alemtuzumab + Fludarabina) se establece como el estándar de manejo para pacientes con CLL en recaída. Sin embargo, como prácticamente todos los pacientes reciben fludarabina en primera línea en virtud de los otros estudios discutidos (CALGB 9011, CLL8), aquellos que sean refractarios a este esquema no se benefician de los resultados de este estudio. También puede ser una opción para aquellos pacientes que no reciben fludarabina en primera línea y que hayan progresado, aunque posiblemente yo me inclinaría a ofrecerles R-FC - entendiendo que no hay evidencia que me apoye.

La combinación Alemtuzumab + Fludarabina parece ser más benéfica para pacientes que tienen un estado más avanzado: Rai III/IV. En este subgrupo no hay discusión pues el beneficio es claro. Sin embargo, no considero que el análisis de subgrupo prospectivamente establecido por la estratificación permita concluir que los otros pacientes (Estadíos Rai I y II) no derivaron beneficios sustanciales de la combinación así no se haya alcanzado la significancia estadística. En este último grupo, hubo un beneficio cuantitativo en la PFS, y muy posiblemente no se alcanzó la significancia estadística por la baja potencia (error tipo II). Considero que mis pacientes con estadíos Rai I y II también se benefician de la combinación AF, si cumplen los criterios de inclusión.

Finalmente, creo que es importante monitorizar para infección con CMV a los pacientes que reciben alemtuzumab por el riesgo de infección sintomática o asintomática, pues el riesgo es real.

Referencia
1. Engert A, Gercheva L, Robak T, et al. Improved progression-free survival (PFS) of alemtuzumab (Campath, MabCampath) plus fludarabine (Fludara) versus fludarabine alone as second-line treatment of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: preliminary results from a phase III randomized trial. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 537.

ASH 2009 - Practice changing results - 07: Fludarabina incrementa supervivencia global en leucemia linfoide crónica - C9011

En esta histórica sesión del ASH 2009, se refutó el mito de que ninguna quimioterapia incrementaba la supervivencia global en pacientes con leucemia linfoide crónica. Ya tuvimos la oportunidad de ver los resultados del CLL8(1) con quimioinmunoterapia con rituximab. Más interesante aún, es que se presentaron los resultados a muy largo plazo del CALGB 9011 (2). Este estudio fue publicado en el año 2000 en el New England Journal of Medicine (3). En esta publicación se reportó la superioridad de la fludarabina sobre el clorambucilo en leucemia linfoide crónica (CLL) en primera línea basados en el incremento en la supervivencia libre de progresión de 20 meses con fludarabina, contra 14 con clorambucilo (p<0.001); así como un incremento en la tasa de respuestas de 63% contra 37%, también a favor del clorambucilo (p<0.001) (3). El seguimiento mediano fue de 5 años. La supervivencia global (OS) mediana fue de 66 meses en el grupo que recibió fludarabina, y 56 meses en el grupo que recibió clorambucilo (p=0.21). En este ASH, el Dr. Kanti Rai presenta una actualización luego de un seguimiento adicional de 10 años.

El CALGB 9011 es un estudio fase III que aleatorizó pacientes con leucemia linfoide crónica, no previamente tratados, que requerían tratamiento, a uno de 3 brazos: F: Fludarabina 25 mg/m2, día 1-5, cada 28 días, hasta un máximo de 12 meses. C: Clorambucilo 40 mg/m2, día 1, cada 28 días, hasta un máximo de 12 meses. CF: Clorambucilo + Fludarabina. En total, se incluyeron 509 pacientes, 179 fueron asignados a Fludarabina, 193 fueron asignados a clorambucilo, y 137 fueron asignados a la combinación.

En el estudio incluyeron pacientes con leucemia linfoide crónica, sintomáticos con alto riesgo (Estadío Rai III o IV), o con riesgo intermedio (Estadíos Rai I o II) que tuvieran alguno de los siguientes: Pérdida de peso, fatiga extrema, sudoración nocturna, fiebre (en ausencia de infección), esplenomegalia progresiva o masiva, linfadenopatía progresiva o masiva, incremento >50% en el recuento de linfocitos circulantes en 2 meses, o un doblaje estimado del recuento de linfocitos circulantes < 12 meses, con desempeño ECOG 0-2, funciones hepáticas y renales adecuadas, Coombs negativo, y que no hubieran recibido terapia citotóxica previa.

Resultados
Los tres grupos estuvieron bien balanceados en sus aspectos demográficos, con una edad mediana 66-71 en los 3 grupos. Aproximadamente 40% tenían estadíos Rai III o IV, y casi 95% de los pacientes tenían ECOG de 0-1. EL brazo FC (combinación) fue terminado en forma temprana por incremento inaceptable en la toxicidad.

Después de 10 años adicionales de seguimiento al reportado previamente, se estableció que la supervivencia mediana de los pacientes asignados a fludarabina fue de 63 meses, la supervivencia mediana de los pacientes asignados a clorabucilo fue de 59 meses, y la supervivencia mediana de los pacientes asignados a la combinación fue de 54 meses (p=0.04). Las curvas de Kaplan-Meier empezaron a separarse a los 6 años de seguimiento mediano, y permanecen separadas hasta la fecha.

La supervivencia libre de progresión también fue mejor en el grupo que recibió fludarabina al compararlo con los asignados a clorambucilo (20 meses vs 13 meses, p<0.001). La supervivencia libre de progresión a los 4 años fue del 21% en los pacientes que recibieron fludarabina, contra 6% en aquellos tratados con clorambucilo.

Cánceres secundarios se observaron en 17% de los pacientes así: Transformación de Richter, linfoma de Hodgkin, mieloma, tricoleucemia, o leucemia prolinfocítica ocurrieron con frecuencias similares en los 3 brazos (F: 18 casos, C: 18 casos, FC: 17 casos). Los carcinomas también ocurrieron con igual frecuencia en los 3 grupos (F:9 casos, C: 11 casos y FC: 7 casos). Las neoplasias mieloides asociadas a terapia ocurrieron en 1 caso con F, y 6 casos con la combinación FC.

En Enero de 2009, 18% de los pacientes asignados a Fludarabina (F o FC) continuaban con vida, comparado con 11% de los pacientes asignados sólo a clorambucilo.

Comentario
Aunque este estudio fue "practice-changing" en el 2000 al demostrar la superioridad de la fludarabina sobre el clorambucilo, siempre quedaba la duda de si las pérdidas en la supervivencia libre de progresión que se obtenían con clorambucilo podían ser "recuperadas" con una segunda línea más eficaz. Estos resultados nos demuestran que si la línea inicial utilizada es inferior, inferiores también serán los resultados a largo plazo. Se establece el concepto de que en leucemia linfoide crónica que requiera tratamiento, se debe iniciar con el esquema más activo.

Se ratifica la supervivencia libre de progresión como un marcador subrogado de supervivencia global en leucemia linfoide crónica, que permite el reporte más rápido de resultados positivos. Qué hubiera pasado si el Mundo hubiera tenido que esperar a este reporte del 2009 para adoptar la fludarabina como estándar de tratamiento? Hubiéramos podido siquiera conducir el estudio CLL8, que es el actual estándar de tratamiento? Cuántos pacientes hubieran recibido terapia subóptima, sólo porque el estudio publicado en el 2000 sólo tenía 5 años de seguimiento mediano? Si una estratgeia es mejor, debemos buscar razones poderosas para NO adoptarla. Si no las hay, estamos forzados a hacerlo.

Referencias
1. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 535.

2. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Long-term survival analysis of the North American Intergroup Study C9011 comparing fludarabine (F) and chlorambucil (C) in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 536.

3. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1750-1757

ASH 2009 - Practice changing results - 06: VMPT seguido por VT superior a VMP en pacientes con mieloma múltiple

Definitivamente, este año fue interesante para los pacientes ancianos con mieloma múltiple. En el ASH 2009 se presentó también este estudio que explora la inducción con VMPT (Bortezomib + Melfalán + Prednisona + Talidomida), seguida por mantenimiento con VT (Bortezomib + Talidomida) comparada con el estándar establecido por el estudio VISTA, VMP (Bortezomib + Melfalán + Prednisona), sin mantenimiento.

En este estudio fase III se incluyeron 511 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, mayores de 65 años de edad. Los pacientes fueron sometidos a dos aleatorizaciones. La primera, al ingreso en el estudio, los asignó a VMPT (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por 4 ciclos de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Talidomida 50 mg diario en forma continua. Seguido por mantenimiento con Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1 y 15 + Talidomida 50 mg/día, en forma continua, hasta progresión (n=254). El otro grupo fue asignado a VMP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por 4 ciclos de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=257).

El protocolo de administración de fue modificado para que los 4 ciclos de 6 semanas iniciales, fueron cambiados a cinco ciclos de cinco semanas con bortezomib semanal fue modificado para ambos grupos a: 9 ciclos de bortezomib 1.3 mg/m2/día, días 1, 8, 15, 22, cada 5 semanas. Sesenta y seis pacientes asignados a VMP recibieron bortezomib 2 veces por semana, y 73 pacientes asignados a VMPT-VT lo recibieron. Los demás recibieron borteomib semanal.

El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS).

Resultados
La PFS a 3 años fue del 60% en el grupo VMPT-VT y 42% en el grupo VMP (p=0.007). La tasa de respuestas fue mayor en el grupo con VMPT con 89% con respuesta mayor a respuesta parcial, 21% con respuesta parcial muy buena, y 38% con respuesta completa. Los mismos desenlaces se observaron en el 81%, 26% y 24%, respectivamente en el grupo asignado a VMP (diferencias estadísticamente significativas para la respuesta completa, y para la tasa de respuesta mayor a parcial).

Los pacientes asignados a VMPT tuvieron más toxicidad hematológica con neutropenia (37% vs 28%, p=0.02). Las complicaciones cardíacas también fueron mayores en el grupo que recibió VMPT (10% vs 5%, p=0.04).



La PFS a 2 años en el grupo de pacientes que recibió bortezomib semanal fue similar a los que recibieron bortezomib dos veces por semana: aproximadamente 61%. Se observó que los pacientes que recibieron VMP recibieron una dosis total de bortezomib de aproximadamente 40 mg/m2 tanto en el grupo que fue asignado a recibir bortezomib dos veces por semana o una vez por semana. La neuropatía periférica ocurrió en el 43% de los pacientes que recibieron bortezomib dos veces por semana, y 21% en el grupo que lo recibieron cada semana. Sólo 2% de los pacientes que recibieron bortezomib semanal tuvieron neuropatía periférica severa (grado 3/4), comparado con 14% en pacientes que recibieron bortezomib dos veces por semana.



Comentario
Tanto este estudio como el PCR-05 de esta serie nos enseñan que el bortezomib semanal es eficaz, y sustancialmente menos tóxico. Claramente, es la mejor forma de administración para este medicamento.

No estoy preparado para iniciar la inducción con VMPT pues considero que las toxicidades son sustanciales. Requiero más estudios.

Referencia
Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide (VMPT) followed by maintenance with bortezomib and thalidomide for initial treatment of elderly multiple myeloma patients. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 128.

ASH 2009 - Practice changing results - 05: El mantenimiento con bortezomib es seguro e incrementa la respuesta en pacientes con mieloma múltiple

La combinación VMP se convirtió en estándar de tratamiento para ancianos (>65 años) con mieloma múltiple recién diagnósticados con el estudio VISTA (1). En vista de que talidomida es también un agente muy activo en mieloma múltiple, surge naturalmente la pregunta de si la sustitución del melfalán por la talidomida podría ser una opción eficaz y segura en este grupo de pacientes. También surge la pregunta de si el mantenimiento con bortezomib puede mejorar los desenlaces relevantes en pacientes con ésta enfermedad.

En este estudio fase III se incluyeron 260 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, mayores de 65 años de edad. Los pacientes fueron sometidos a dos aleatorizaciones. La primera, al ingreso en el estudio, los asignó a VMP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por un ciclo de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=130) o VTP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por un ciclo de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Talidomida 100 mg/día - 50 mg los primeros 15 días del tratamiento; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=130). En la semana 31 se hizo una segunda aleatorización a VT (Bortezomib 1.3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11 de cada ciclo de 90 días, Talidomida 50 mg/día (n=91) o VP (Bortezomib 1.3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11 de cada ciclo de 90 días, Prednisona 50 mg vía oral cada 48 horas (n=87). El mantenimiento se continúa por un máximo de 3 años.

El desenlace principal en la fase de inducción fue un incremento en la tasa de respuesta global (ORR) de 15% (de 70 a 85%) y/o incremento en la respuesta completa (CR) de 20% a 35%.

El desenlace principal en la fase de mantenimiento es un incremento del CR del 15% (del rango 20%-35% a 35%-40%).

Resultados
La tasa de respuestas fue igual en ambos grupos con un ORR del 80% para VMP y 81% para VTP. Ambos grupos obtuvieron un tiempo mediano para la respuesta de 1.6 meses, y el tiempo mediano para obtener respuesta completa fue <5 meses en ambos grupos.

Se incrementó la tasa de CR de 23% en la fase de inducción a aproximadamente 42% en la fase de mantenimiento. Las respuestas con VT y VP fueron similares. La supervivencia libre de progresión de VMP seguida por VT fue superior a VTP seguida por VP (HR: 1.6; p=0.008). El grupo que recibió VMP seguido por VT no había alcanzado la supervivencia mediana, en tanto que el grupo que VMP seguido por VP fue de 32 meses. La secuencia VTP-VT también fue superior a la secuencia VTP-VP.

El 17% de los pacientes asignados a VTP suspendieron el tratamiento por toxicidad, comparado con 11% del grupo VMP (p=0.03). La mielosupresión e infecciones fueron mayores en el grupo VMP comparado con VTP. Los eventos cardíacos fueron mayores en el grupo VTP comparado con VMP (8% vs 0%, p=0.001). Entre 5-7% de los pacientes suspendieron la terapia de mantenimiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la tasa de suspensión en VT vs VP. El 5% de los pacientes asignados a VT tuvieron neuropatía periférica grado 3/4, y 4% tuvieron diarrea grado 3/4. Aproximadamente 5% fallecieron durante la fase de inducción en ambos grupos, y 1% fallecieron en la fase de mantenimiento en ambos grupos.

Comentario
Considero que este estudio muestra que la inducción con VMP continúa siendo un estándar para los pacientes con mieloma múltiple mayores de 65 años. La atenuación de la dosis de bortezomib a una vez cada semana no comprometió la eficacia del esquema. La fase de mantenimiento con bortezomib + talidomida es más eficaz, pero parece ser un poco más tóxica que la combinación bortezomib + prednisona. Adoptaré el esquema VMP seguido por VT como un estándar de manejo en este grupo de pacientes.

Referencias
1. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Updated follow-up and results of subsequent therapy in the phase III VISTA trial: bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in newly diagnosed multiple myeloma. Program and abstracts of the 50th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2008; San Francisco, California. Abstract 650.

2. Mateos, MV, Oriol, A, Martinez, J, et al. A prospective, multicenter, randomized trial of bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) versus bortezomib/thalidomide/prednisone (VTP) as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib/thalidomide (VT) versus bortezomib/prednisone (VP) in elderly untreated patients with multiple myeloma older than 65 years. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 3.

ASH 2009 - Practice changing results - 04: Melfalán + Prednisona + Lenalidomida superior a Melfalán + Prednisona en mieloma múltiple

Hasta hace poco, melfalán + prednisona (MP) era el estándar de manejo en pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante. La adición de Bortezomib a MP (VMP) demostró su superioridad en el estudio VISTA, constituyéndose en estándar de tratamiento en este grupo de pacientes.

La lenalidomida es el otro gran avance en el tratamiento de mieloma, con respuestas en enfermedad refractaria, y con resultados alentadores en estudios preliminares cuando se utiliza en combinación con esteroides, y melfalán. La combinación Melfalán + Prednisolona + Lenalidomida (MPR) fue seleccionada para este estudio fase III, que incluyó pacientes ancianos con mieloma múltiple recién diagnósticados.

Se incluyeron 459 pacientes con mieloma múltiple mayores de 65 años de edad, estratificados por edad (mayores de 75 años de edad, menores de 75 años de edad) y estadío (ISS 1, 2 vs 3). Los pacientes fueron aleatorizados a uno de 3 brazos: 1. MPR-R (recibían Melfalán 0.18 mg/kg/día, días 1-4 + Prednisolona 2 mg/kg vía oral/día, días 1-4 + Lenalidomida 10 mg cada día, por 21 días. Se repiten los ciclos cada 28 días, por 9. Posteriormente, se continúa con lenalidomida 10 mg cada día por 21 días de cada 28, hasta progresión de la enfermedad (n=152). 2. MPR: Exactamente igual que el brazo MPR-R, sin la lenalidomida de mantenimiento (después de los 9 ciclos iniciales) (n=153). 3. MP: Igual al brazo MPR, pero se usó placebo en vez de la lenalidomida (n=154). Todos los pacientes recibieron lenalidomida 25 mg QD + Dexametasona - en las dosis estándar.

El estudio fue diseñado para demostrar un incremento del 50% en la supervivencia libre de progresión (PFS) entre los grupos MPR-R y MP (22.5 meses vs 15 meses, respectivamente).

Resultados
Luego de un seguimiento mediano de 9.4 meses, se logra establecer que MPR-R obtiene una tasa de respuestas global (ORR) de 77%, comparado con 67% con MPR, y 49% con MP (p<0.001); con tasa de respuesta completa del 18%, 13% y 5%, respectivamente (p<0.001); con tasa de muy buena respuesta parcial de 32%, 33%, y 11%, respectivamente (<0.001). Los pacientes que recibieron Lenalidomida obtuvieron respuesta más precoz que los pacientes en el grupo MP. De hecho, se obtuvo respuesta parcial (PR) a los 3 meses en el 60% de los pacientes en el grupo MPR-R.

La PFS mediana no ha sido obtenida en el grupo MPR-R y fue de 13.2 meses en el grupo MPR (HR: 0.530 - con intervalo de confianza de 0.350-0.802).

La probabilidad de requerir terapia de rescate fue 63% menor en el grupo MPR-R (HR: 0.369 - intervalo de confianza 0.243-0.559).

El esquema MPR fue bien tolerado, con neutropenia en 36% de los pacientes. Neutropenia febril ocurrió en <7%, no hubo casos de neuropatía periférica severa (grado 3 o 4), y sólo el 16% de los pacientes descontinuaron el tratamiento por toxicidad.

Continúan en el estudio 180 pacientes así: 73 en el grupo MPR-R, 54 en el grupo MPR, y 43 en el grupo MP.

El Dr. Palumbo concluye que MPR-R se constituye en un posible estándar para el tratamiento de pacientes ancianos con mieloma múltiple.

Comentario
Considero que este estudio claramente muestra eficacia y seguridad del esquema MPR-R. Demuestra que esta combinación es mucho más activa que MP. Sin embargo, los resultados son preliminares y sólo admitirían adopción universal una vez que se haya completado un seguimiento mediano lo suficientemente largo para ser definitivo. Mientras tanto, MPR-R es una opción atractiva para pacientes ancianos con diagnóstico de mieloma múltiple y con contraindicación para el uso de bortezomib (ie, neuropatía periférica, diabetes mellitus).

Los beneficios de MPR-R comparados con VMP o la combinación de 4 agentes son interrogantes que van a requerir otros estudios.


Referencia
Palumbo A, Dimopoulos MA, Delforge M, et al. A phase III study to determine the efficacy and safety of lenalidomide in combination with melphalan and prednisone (MPR) in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma . Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 613

ASH 2009 - Practice changing results - 03: Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida incrementa la supervivencia en leucemia linfoide crónica - CLL8

Tal vez lo más memorable de este ASH en New Orleans, es que se presentaron dos estudios que revolucionan el concepto de que ninguna terapia oncológica incrementa la supervivencia en pacientes con Leucemia Linfoide Crónica (CLL). No creo que haya habido una sesión de mayor y fundamental trascendencia en la historia de esta enfermedad que esta en la que se presentaron los resultados definitivos del CLL8, y el análisis de supervivencia - 10 años después de su publicación original - del estudio del CALGB 9011 por K. Rai que será objeto de otra de estas viñetas.

Ya desde el ASH del año pasado se habían presentado los resultados de este estudio demostrando el beneficio de la adición de rituximab al esquema de fludarabina + ciclofosfamida en cuanto a tasa de respuesta, y supervivencia libre de progresión.

En el CLL8 se incluyeron 817 pacientes con leucemia linfoide crónica, CD20 positivo, que no habían recibido quimioterapia previa, y que sus médicos tratantes consideraban que eran tributarios a tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de dos grupos: A. Quimioinmunoterapia con Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida (RFC) o B. Quimioterapia con Fludarabina + Ciclofosfamida (FC). Se estipuló que los pacientes recibirían hasta 6 ciclos de tratamiento. Los pacientes fueron re-estadificados luego del ciclo 3, y se suspendió el tratamiento a aquellos en los que se documentó enfermedad estable o progresiva.

Los pacientes asignados a FCR se les administró en el ciclo número 1: Rituximab 375 mg/m2, día 1; Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1, 2 y 3; y Ciclofosfamida 250 mg/m2/día, días 1, 2 y 3. En los ciclos siguientes, se administró rituximab 500 mg/m2, día 1; y la fludarabina y ciclofosfamida a las mismas dosis que en el ciclo 1. Los ciclos se repetían cada 4 semanas. Los pacientes del grupo FC se les administró Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1, 2 y 3; y Ciclofosfamida 250 mg/m2/día, días 1, 2 y 3. Los ciclos se repetían cada 4 semanas.

Ambos grupos fueron bien balanceados con una edad mediana de 61 años, 25% fueron mujeres en ambos grupos, 64.1% con Binet B (3 o más grupos linfoides afectados, no anemia ni trombocitopenia secundarias a infiltración tumoral), 31% con Binet C (anemia o trombocitopenia secundarias a infiltración tumoral) y 4.9% con Binet A (menos de 3 grupos linfoides afectados, no anemia ni trombocitopenias secundarias a infiltración tumoral). Todas las otras variables relevantes se distribuyeron sin imbalances entre los distintos grupos. Las frecuencias de las alteraciones cromosomales detectadas por FISH en el grupo estudiado fueron: trisomía 12: 12%, anormalidades del 13q: 57%, anormalidad del 11q23: 25%, y anormalidad del 17p: 8%.

Resultados
Luego de un seguimiento mediano de 37.7 meses se observó superioridad en todas los desenlaces de importancia en leucemia linfoide crónica a favor del FCR: Con una tasa de respuesta del 95.1% (comparado con 88.4% del FR), Respuesta completa en 44.1% (comparado con 21.8% en el grupo FC), supervivencia libre de progresión - PFS - de 51.8 meses (comparado con 32.8 meses en el grupo FC). Todas las anteriore diferencias fueron estadísticamente significativas con p<0.001. La supervivencia global (OS) a 37.7 meses fue del 84.1% en el grupo que recibió FCR, comparado con 79% en el grupo asignado a FC (p<0.01).

Las respuestas completas se encontraron en el 57.1%, 43.2% y 29.3% en los pacientes con Binet A, B y C, respectivamente. La supervivencia mediana de los pacientes con Binet C que recibieron sólo tres ciclos (aquellos con enfermedad estable o progresión durante la re-estadificación pre-establecida) tuvieron una supervivencia mediana de 14 meses (muy similar a la del grupo total de los que sólo recibieron 3 ciclos que fue de 12.5 meses). La supervivencia global mediana en pacientes con Binet C que recibieron más de 3 ciclos, fue de 44 meses.

La toxicidad fue mayor con el FCR, especialmente la neutropenia, pero el riesgo de infecciones fue similar en ambos grupos. Las muertes asociadas al tratamiento fueron similares en ambos grupos - de 2%.

Me llamó mucho la atención que los pacientes con anormalidades cromosómicas tuvieron mejores desenlaces con FCR que con FC, con la excepcion de los pacientes que tuvieron deleción del 17p. Éste subgrupo tuvo resultados insatisfactorios con ambos esquemas de tratamiento, con una supervivencia mediana muy corta.

El Dr. Hallek hace extensos análisis de subgrupos, mostrando que el impacto en la supervivencia observada fue mayor en los pacientes con Binet A y Binet B. No logró establecer mejoría estadísticamente significativa en el subgrupo con Binet C. Al parecer, este grupo de pacientes recibió menos intensidad de dosis.

Conclusión
Este es el primer estudio que demuestra en forma estadísticamente significativa, y clínicamente importante, que una terapia sistémica específica incrementa la supervivencia de los pacientes con leucemia linfoide crónica que requieren de tratamiento por vez primera. Por lo anterior, el esquema Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida se convierte en un nuevo estándar de tratamiento para esta enfermedad.

Comentario
Confieso que no estoy en capacidad de hacer una interpretación coherente de los análisis de subgrupos que presentó el investigador. Lo que sí me parece claro es que los pacientes con anomalías del cromosoma 17p posiblemente necesiten alternativas distintas a las dos estudiadas en el CLL8. Para todos los demás, FCR es mi nuevo estándar en CLL en primera línea.


Referencia
1. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 535.

ASH 2009 - Practice changing results - 02 (almost): Bendamustina + Rituximab es un nuevo estándar en pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado

La bendamustina es un agente alkilante disponible en otros países (no en Colombia al momento en que se elabora este documento) con actividad en una amplia gama de neoplasias hematológicas linfoides. En este ASH el doctor MJ Rummel presentó los resultados del StiL, un estudio alemán prospectivo, aletaorizado, controlado, fase III, en el que aleatorizaron 549 pacientes con linfomas de bajo grado de céluas B (56% foliculares, 18% linfomas de células del manto, y el resto de otros tipo) en uno de dos grupos: A. Bendamustina 90 mg/m2 día 1 y 2, intravenoso más Rituximab 375 mg/m2 día 1, intravenoso. El ciclo se repetía cada 28 días, hasta por 6 ciclos (n=260). El otro brazo: B. R-CHOP cada 21 días, con las dosis usuales, hasta por 6 ciclos (n=253).

Resultados
El grupo que recibió bendamustina + rituximab tuvo menor toxicidad hematológica, no causó alopecia, y requirió de menos factores estimulantes de colonias granulocíticas. De igual forma, los pacientes que recibieron Bendamustina tuvieron menos riesgo de reacciones en el sitio de la infusión, mucositis, infecciones, reacciones cutáneas o sepsis.

La tasa de respuesta fue de 92.7% para el grupo que recibió Bendamustina+Rituximab, y 91% para el grupo que recibió R-CHOP. La tasa de respuestas completas fue del 39.6% con la Bendamustina + Rituximab y 30% con R-CHOP. Lo anterior se tradujo en una supervivencia libre de progresión (PFS) mediana a favor de la bendamustina + rituximab de 54.9 meses, comparado con 38.4 meses con R-CHOP (p<0.00012, Hazard Ratio (HR) 0.5765 - intervalo de confianza del 95% (CI) 0.4292 a 0.768). El seguimiento mediano del estudio es relativamente corto, de 34 meses. No hay diferencias en la supervivencia entre ambos grupos hasta el momento de la presentación de los resultados.

Conclusiones
Concluye el Dr. Rummel que la bendamustina + rituximab es superior al R-CHOP en supervivencia libre de progresión y en tasa de respuesta, sin incrementar la toxicidad. Estos resultados sugieren que la bendamustina + Rituximab pueden convertirse en estándar de primera línea para linfoma folicular, linfoma de células del manto, y otros linfomas indolentes de células B.

Referencia
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood (Proceedings ASH), 2009, Abstract 405.

ASH 2009 - Practice changing results - 01: Nilotinib es superior al imatinib en leucemia mieloide crónica, fase crónica, en primera línea

En el Congreso de la American Society of Hematology de este año (New Orleans, Diciembre 4-8) se presentaron trabajos que cambian la práctica diaria mía. A mi juicio, el más importante tiene que ver con la incuestionable superioridad del Nilotinib sobre el Imatinib en primera línea de la fase crónica de la leucemia mieloide crónica que fue demostrada con los resultados del estudio ENESTnd presentado por G. Saglio.

El imatinib es la droga milagrosa que convirtió la Leucemia Mieloide Crónica (CML) en una enfermedad con posibilidad de supervivencia de décadas (Microrevisión en este blog). Desde sus estudios iniciales, hace aproximadamente 10 años, el pronóstico de los pacientes con esta enfermedad ha cambiado dramáticamente. En su fase crónica, la CML es una enfermedad que se explica por la actividad continuada de una tirosina kinasa anormal, bcr/abl, que resulta de la fusión de 2 genes durante la translocación característica entre los cromosomas 9 y 22 - creando lo que se llama Cromosoma Philadelphia. La activación continua de la bcr/abl causa proliferación celular e inestabilidad genética. Esta última favorece la adquisición de mutaciones adicionales que hacen que la enfermedad evolucione hacia la crisis blástica que culmina con la muerte del paciente. El imatinib es una pequeña molécula que se puede tomar por vía oral que inhibe la actividad tirosina kinasa del bcr/abl. El estudio IRIS demostró que aproximadamente 90% de los pacientes tratados con imatinib en fase crónica sobrevivían 7 años. Durante ese mismo estudio se encontró que la probabilidad de control a largo plazo de la CML dependía de la obliteración de la evidencia de actividad de bcr/abl como: respuesta citogenética completa (desaparición del cromosoma Philadelphia en estudios de cariotipo), y respuesta molecular mayor (MMR) que es la disminución de los transcriptos de bcr/abl a menos del 0.01% de la escala internacional (reducción de más de 3 logs, que es lo mismo). La MMR disminuye el riesgo de progresión de la enfermedad.

El Nilotinib es un inhibidor de la tirosina kinasa de la bcr/abl que es mucho más potente que el imatinib, así como mucho más selectivo. El Nilotinib está aprobado como segunda línea cuando hay intolerancia o progresión con el imatinib.

En el estudio ENESTnd se aleatorizaron 846 pacientes con leucemia mieloide crónica a uno de 3 brazos: A. Nilotinib 300 mg vía oral, dos veces por día (N300b), B. Nilotinib 400 mg vía oral, dos veces por día (N400b), C. El grupo control con Imatinib a la dosis estándar inicial de 400 mg vía oral cada día (I400q). Se le permitía al investigador en el brazo C, incrementar la dosis de imatinib a su criterio. A los brazos A y B no se les permitió el escalamiento de dosis.

El desenlace principal fue la MMR a los 12 meses de tratamiento definida como una reducción de los transcriptos de bcr/abl a menos o igual a 0.01% del patrón internacional, en ausencia de evidencia citogenética de cromosoma Philadelphia u otras anormalidades cromosómicas (para la valoración citogenética se necesitaba la presencia de al menos 20 metafases evaluables).

Se incluyeron pacientes con leucemia mieloide crónica, en fase crónica, no previamente tratados (se permitía hidroxiúrea, anagrelido, o un curso corto con imatinib), con menos de 6 meses de diagnóstico.

Resultados y Conclusión
Los grupos estuvieron bien balanceados en todas las variables relevantes. De importancia, el 28% de los pacientes ingresaron con índices de Sokal altos. El 16% de los pacientes en el brazo C recibieron imatinib en dosis escaladas. Los pacientes asignados a los grupos A, B y C descontinuaron el medicamento asignado en 16, 18 y 21%, respectivamente. La toxicidad hematológica y el edema fueron menores con nilotinib. El incremento asintomático de lipasa, glucosa, aminotransferasas fue mayor con nilotinib (todos menors de 10%). El incremento en el QTc se observó en algunos pacientes con nilotinib, pero menos del 1% tuvieron un incremento mayor de 60 ms, y ninguno tuvo eventos secundarios de importancia explicables por este incremento del QTc.

El desenlace principal fue obtenido. La MMR fue obtenida en 44% del grupo N300b, 43% del grupo N400b, y 22% en el grupo I400q (p<0.0001). El beneficio de los grupos con nilotinib se observó en todos los subgrupos de Sokal (estratificación generada en forma prospectiva). La respuesta Citogenética Completa (CCyR) se observó en 80%, 75% y 65%, respectivamente, también a favor de los grupos que contenían nilotinib (p<0.0001).

Hasta allí, no hay nada particularmente sorprendente. Lo que sigue es lo que hace a este estudio un avance sustancial en el manejo de la CML: La progresión a fases aceleradas / crisis blástica fue sustancialmente menor en los grupos tratados con nilotinib así: 0.7% para el N300b, y 0.4% para el N400b; comparado con 3.9% en el grupo de imatinib (p<0.05).

En forma tentativa, Giuseppe Saglio considera que el nilotinib se puede convertir en un nuevo estándar de tratamiento en fase crónica de la leucemia mieloide crónica, en primera línea. Yo estoy de acuerdo.


Referencia
Saglio G, Kim DW, Issanrangrisil S, et al. Nilotinib Demonstrates Superior Efficacy Compared with Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From the International Randomized Phase III ENESTnd Trial. Blood (ASH Proceedings) 2009, LBA-1.

Caso 2009-23: Mujer de 20 años con Leucemia linfoide aguda refractaria

Mujer de 20 años, con leucemia linfoide aguda de precursores B de alto riesgo tratada con BFM 96, iniciando en 01/2009, obteniéndose remisión completa. Se le practicó radioterapia craneoespinal en 06/2009. Recidiva en 07/2009 tratada con HiperCVAD x2, sin obtener remisión. Recibe curso de Ida-FLAG sin obtener remisión (18/09/2009), con persistencia de leucemia. Ha tenido trombosis de senos cavernosos después de la radioterapia holoencefálica, toxicodermia posiblemente por medicamentos, neutropenia febril posiblemente con sepsis por Klebsiella multiresistente, y fiebre persistente posiblemente relacionada con su enfermedad de base. Su médico tratante solicita clofarabina para inducir remisión y proceder a trasplante no relacionado.

Pregunta: Pertinencia de la recomendación.

Quién hace la pregunta: El asegurador.

Comentarios
La clofarabina está aprobada en algunos paises para el rescate de pacientes pediátricos en leucemias agudas con miras a llevarlos a trasplante de médula ósea. La edad de corte para su utilización es 21 años, a la fecha. Se obtiene respuesta en 20-30%, que usualmente dura unas semanas. El tiempo de respuesta debe ser utilizado para proceder con trasplante alogénico, de lo contrario mo se obtuvo beneficio con el uso de la clofarabina. Esta paciente no tiene donante intrafamiliar histocompatible, y el centro que está ofreciendo la terapia con clofarabina no tiene experiencia con trasplantes de donante no relacionado, hasta dónde nosotros sabemos.

El consenso después de una animada discusión es que la clofarabina está indicada como parte de un proceso que culmina con alotrasplante. Para que su utilización sea sustentable, se debe tener claro - antes de administrarla - cómo va a ser la logística para el trasplante, para que no se termine administrando un tratamiento sin que se pueda administrar el más importante, que es el trasplante.

Ninguno de los hematólogos que participaron en la discusión se consideraron en condiciones de ofrecer el tratamiento propuesto a la paciente en sus respectivos centros. Y manifestaron que la situación clínica de la paciente no auguraba una probabilidad razonable de respuesta y curación con la terapia propuesta.

Participaron
Juan Guillermo Restrepo Molina - Fundación Clínica Valle de Lili, Cali.
José Lobatón - Bogotá
Manuel González Fernández - Clínica de Oncología Astorga, Medellín
Rubén Darío Salazar Corcho - Clínica de Oncología Astorga, Medellín
Javier Segovia - Hospital Militar, Bogotá

Addendum
Se discute al interior de nuestro centro de trasplante, y conceptuamos que la propuesta ofrecida por el grupo tratante no es compatible con la que nosotros ofreceríamos por considerarla esencialmente futil. Somos conscientes que cada grupo tiene sus umbrales de futilidad diferentes, y que el hecho de que nosotros consideremos el tratamiento propuesto como futil no significa que lo sea siempre. Lo que si es claro, es que no procederíamos con ningún tratamiento distinto a paliativo con esta paciente.

Sala de Urgencias

En Semana el 28 de Noviembre de 2009 se publicó:

"El gobierno nacional está a punto de decretar una emergencia social para enfrentar los graves problemas que afectan al sector salud. El diagnóstico es realmente preocupante y por eso las medidas no dan espera.

Como casi siempre, los males tienen que ver con plata. El sistema se está desfinanciando, pues los gastos están aumentando velozmente y los ingresos vienen cayendo de manera acelerada, entre otras razones, porque cada vez más personas entran a la informalidad laboral. Pero también hay líos por ineficiencia y abusos por parte de algunos actores del sistema que quieren sacar el mayor provecho con la salud de los colombianos.
¿Por qué se han disparado los gastos? En primer lugar hay que recordar que los recursos del sector salud que provienen de aportes de los empleados, las empresas y el gobierno sirven para pagar un listado de procedimientos, medicamentos e insumos que garantizan a todas las personas unos niveles básicos de atención. A ese listado se le conoce como Plan Obligatorio de Salud (POS).

Pues bien, en los últimos años y por la vía de fallos judiciales, el sistema ha empezado a responder por otra clase de servicios que no están incluidos en el POS. Esto ha abierto un hueco que el año pasado costó 1,2 billones de pesos y este año costará 1,7 billones. En otras palabras, se ha creado una especie de POS judicial que ha hecho que por la vía de fallos se tenga que prestar más servicios a la gente, así no estén financiados.

Como si fuera poco, la Corte Constitucional expidió una sentencia en la que señala que el país debe unificar el POS (actualmente existe uno para régimen subsidiado y otro para los afiliados a las EPS privadas), universalizar la cobertura y garantizar la prestación de los servicios no incluidos en el POS. Según las cuentas de Fedesarrollo, cumplir con este fallo dispara los gastos en seis billones de pesos al año.

El otro asunto que tiene en jaque a la salud tiene que ver con las demoras en los pagos a algunas instituciones como hospitales y EPS. La mayor queja se presenta contra el Fosyga (fondo que administra buena parte de los recursos de la salud en el régimen contributivo) y contra algunos mandatarios locales que no entregan rápidamente el dinero de salud.

Eso genera costos financieros muy elevados y golpea los balances de las entidades promotoras de salud. Acemi, el gremio que reúne a las EPS privadas, denunció que el Fosyga les adeuda 500.000 millones de pesos a estas empresas.

Como si faltaran los problemas, hay personas que están abusando del régimen: proveedores que cobran por medicamentos o procedimientos el doble de lo que valen; jueces que en sus fallos obligan al sistema a cubrir cirugías estéticas y hasta cambios de sexo y el abuso de ciertos afiliados que se aprovechan de los beneficios.

Son varias las medidas que está estudiando el gobierno para aliviar a este paciente. Primero, se buscarán más recursos para cubrir el desfase financiero. La idea del gobierno es incrementar los impuestos a los juegos de suerte y azar, los cigarrillos, los licores y la cerveza.

A través de medidas administrativas se eliminará parte de la intermediación de los recursos, de tal manera que lleguen más rápido a su destino final. De otra parte, se está considerando cómo lograr una mayor equidad para que quienes tienen mayor poder adquisitivo paguen más por los servicios que se les prestan. Así mismo se les podrá lupa y mecanismos de control para evitar abusos. El gobierno quiere cerrar todos los huecos por donde se está desangrando el sistema de salud.

Nadie puede poner en discusión los resultados en cobertura y calidad que se han logrado en la última década y que llevaron a que 42 millones de colombianos hoy tengan cubiertos sus riesgos de salud. Por eso, esta no es una coyuntura para dar marcha atrás, sino para hacer la cirugía que se necesite, así resulte algo dolorosa."

Les envié esta respuesta
En su artículo – Sala de Urgencias – del 28 de Noviembre de 2009 se insinúa que las EPS están sufriendo porque los jueces fallan a favor de cirugías estéticas, y otras cosas frívolas. Pero el tema es mucho más complejo que el expuesto en su columna. En primer lugar, todo lo incluido en el POS es necesario pero no suficiente para la atención aceptable de los pacientes con enfermedades – especialmente las catastróficas como el cáncer que es mi área. En segundo lugar, no nos podemos olvidar que hace pocos años el péndulo estaba en otro lugar: esas mismas aseguradoras que ahora están “en crisis” negaban autorizaciones de todo tipo de procedimientos – aún los que estaban contemplados en el POS. De hecho, todavía hay ejemplos de estas prácticas. El “POS judicial” que ustedes llaman se originó en que Colombia es un Estado Social de Derecho (palabra clave: social) y que los derechos de los usuarios no podían ser vulnerados. Eso sorprendió a los inventores del negocio donde la intermediación por las EPS iba a ser la parte lucrativa (pese a que no genera valor en sí misma al no ser ni paciente, ni médica). Algunas EPS han logrado mantener su rentabilidad al utilizar estrategias como la integración vertical en donde las clínicas, servicios auxiliares y los médicos mismos son de la mismas EPSs. Los pacientes de estos modelos de atención no tienen forma de saber si la calidad de atención que reciben está guiada por sus necesidades médicas o si es influida por otras necesidades distintas. Otras han buscado solución a sus problemas económicos en la capitación que es vender las enfermedades de toda una población a grupos de prestadores por un precio más o menos estipulado para que ellos las traten. Si estos prestadores logran economizar en la atención de los pacientes, obtienen lucro; si – por el contrario – los prestadores NO logran economizar, obtienen pérdidas. Este modelo ofrece menos garantías de calidad para el usuario que la integración vertical. Ahora buscan demonizar a los jueces que fallan a favor del paciente atribuyéndoles la culpa de la rápida desfinanciación del sistema. La realidad es que la desfinanciación del sistema surge porque el FOSYGA – que es el gobierno – no les paga lo que les adeuda a las EPS. Como cereza marrasquino encima de todo, se supone que ese mismo gobierno va a solucionar el problema cobrando más impuestos a la cada vez menor minoría que los podemos pagar, “quitando” intermediación (léase, que el intermediador sea el gobierno para que no haya nadie a quién reclamarle), etc. La plata si es el problema. El problema es que la plata la usó el gobierno para otras cosas, y el FOSYGA no tiene liquidez, pero los pacientes siguen con derecho a recibir atención médica digna. Lo que sí puedo aventurar, es que el gobierno ha demostrado con casi 100% de eficiencia que no es capaz de solucionar casi nada.

- Nunca me han publicado nada en Semana - por eso opté por escribir en mi blog mis comentarios a ese semanario.

Nuevos retos en cáncer renal metastásico

Figura 1.

Este artículo fue publicado por Medicus Hoy, No.2 Noviembre, Diciembre de 2009.

Nuevos Retos en Cáncer Renal Metastásico

El ejercicio de la oncología clínica hoy es, sin duda, más emocionante que en el pasado. Nuestra capacidad para entender nuevos mecanismos biológicos que favorecen la proliferación celular, y la habilidad para manipularlos para el beneficio de los pacientes son cada vez más profundos y diversos, respectivamente. No creo que haya ninguna área de la oncología donde esta realidad sea más evidente que la evolución en el tratamiento del cáncer renal metastásico mRCC de células claras (que constituye el 70-90% de los cánceres renales). El panorama de los pacientes con mRCC hasta hace menos de 8 años era sombrío. En ese entonces, la supervivencia a largo plazo se limitaba a aquellos pacientes que recibían interleucina-2 en altas dosis (1). El interferón fue por muchos años un estándar de tratamiento que ofrece una supervivencia libre de progresión de unos 5 meses, con una supervivencia global de aproximadamente 11 meses (2, 3).

La importancia de la angiogénesis para la historia natural del mRCC de células claras se sospechó por muchos años: el mRCC es un tumor altamente vascular. La presencia en la mayoría de los pacientes con mRCC de la mutación inactivante del gen supresor de tumores VHL que simula un estado de hipoxia relativa, desencadena – entre otras cosas – la neoformación de vasos sanguíneos. La angiogénesis en mRCC es impulsada por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés). Por ello no sorprende que las estrategias antiangiogénicas hayan sido utilizadas en mRCC. Tampoco sorprende que la estrategia haya sido exitosa. El VEGF circula en la sangre y estimula su(s) receptor(es) en las células endoteliales, desencadendo proliferación, con formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). La utilización de bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el VEGF) demostró en estudios fase II actividad en pacientes con mRCC (3), dando origen a una verdadera avalancha de estudios con medicamentos antiangiogénicos en cáncer renal. La mayoría de estos medicamentos son inhibidores de tirosina kinasas (TKI, por sus siglas en inglés) como el sunitinib, sorafenib, pazopanib, entre otros. Los TKI se distinguen del bevacizumab por tener otros efectos en las células, con implicaciones potenciales en la eficacia, así como en la toxicidad de estos medicamentos.

La otra vía importante reconocida en la biología del cáncer renal es la mTOR (por sus siglas en inglés, Mammalian Target of Rapamycin – la traducción al español suena horripilante). La mTOR es una proteina citoplasmática que sirve de empalme entre las señales de crecimiento extracelular y el núcleo donde se activan las señales transcripcionales que la ejecutan. De esta forma hace parte de las vías de transducción de señales. La inactivación de la mTOR ha sido utilizada en otras áreas de la medicina, especialmente para inducir inmunosupresión. El reconocimiento de la importancia de este sistema en los pacientes con cáncer renal metastásico también ha ofrecido una nueva diana terapéutica para su manejo. Al igual que con los medicamentos antiangiogénicos, varios inhibidores de la mTOR han sido explorados demostrando su eficacia en pacientes con mRCC. El primer ejemplo fue el uso de Temsirolimus – un inhibidor de la mTOR – que demostró incremento en la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), y la supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés) en pacientes con mRCC de alto riesgo de la escala de MSKCC (o de Motzer) al compararlo con placebo en el estudio Global ARCC (4, 5). Más recientemente, se ha establecido que el everolimus – otro inhibidor de la mTOR - es eficaz en pacientes con mRCC refractario a TKIs como demostró el estudio RECORD-1 (6).

La evidencia nos ha enseñado varias cosas a través de estudios clínicos aleatorizados, prospectivos y controlados: 1. Que la incorporación de medicamentos antiangiogénicos nos incrementa en forma sustancial la PFS al compararlo con interferón monoagente, o placebo. El sunitinib incrementa la PFS a aproximadamente 11 meses (comparado con 5 meses con interferón) (7, 8). La OS del grupo que recibió sunitinib fue de 26 meses en este importante estudio (7). La combinación Bevacizumab más interferón también incrementa en forma dramática la PFS al compararlo con interferón monoagente (8). La magnitud del beneficio parece ser similar a la observada con el sunitinib. El pazopanib demostró beneficio en todos los parámetros relevantes al compararlo con placebo en un estudio presentado en el pasado ASCO (9). Este estudio fue criticado por la incorporación de placebo (con la evidencia actual, no es sustentable un estudio de mRCC en que incluya un brazo placebo). En un estudio pequeño, el sorafenib no mostró beneficio al compararlo con interferón, resaltando la importancia de la realización de estudios clínicos en oncología. 2. El uso de sorafenib, o everolimus en pacientes que progresan a primera línea constituyen herramientas de reconocida eficacia en estudios clínicos bien realizados (6, 10). 3. Como se mencionó previamente, en pacientes con mRCC de alto riesgo de por la escala del MSKCC el uso del Temsirolimus fue superior al interferón. El temsirolimus no está disponible en Colombia y con la adquisición de Wyeth (manufacturador del temsirolimus) por Pfizer veo dudosa la comercialización de este agente ya que el sunitinib es de la misma Pfizer. 4. La necesidad de planear más de una línea de tratamiento en mRCC se insinúa con la observación de que los pacientes asignados a interferón en el estudio de Sunitinib vs. Interferón que no recibieron segunda línea tuvieron una supervivencia mediana de 13 meses – similar a la observada en controles históricos. 5. No menos importante: La OS no es un desenlace que discrimine eficazmente entre las diferentes estrategias en primera línea en mRCC en estudios que no tengan un control estricto sobre las líneas de tratamiento subsecuentes. Por lo anterior, el desenlace que se considera apropiado para hacer las comparaciones entre las diferentes tecnologías es la PFS.

Es así como actualmente tenemos varios agentes nuevos con eficacia demostrada en mRCC: bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib, temsirolimus y everolimus. En Colombia tenemos acceso a los primeros tres, y próximamente tendremos acceso al everolimus ( ya está disponible para uso compasivo, según me informa el manufacturador – Novartis). Pero esta “riqueza” de nuevos medicamentos, pone en evidencia lo que yo creo es el reto más grande que tiene el oncólogo que trata pacientes con mRCC en el 2009: ¿Cómo realizar la mejor integración de TODAS estas moléculas (o el mayor número de ellas) dentro de la estrategia de manejo de los pacientes con mRCC? Dicho de otra manera, ¿Cuál es el mejor orden para el uso de estos medicamentos? La mayoría de los pacientes con mRCC que progresan después de la primera línea todavía son candidatos a una nueva línea de tratamiento. ¿Cómo explotar todo el armamentario terapéutico de la manera más eficaz? Aquí la evidencia que tenemos es mucho menos robusta que la previamente citada, y tenemos que hacer uso de observaciones que se han realizado en los últimos años. Sabemos, por ejemplo que el uso de interleucina 2 en altas dosis luego de primera línea se asocia a una morbimortalidad cardíaca prohibitiva (11). Tenemos evidencia “provocative” como dirían los gringos de que la atenuación de dosis de interferón junto con el bevacizumab no parece impactar negativamente en la supervivencia libre de progresión o global, y que la supervivencia de los pacientes con mRCC sin metástasis hepáticas parece ser muy alta con la combinación bevacizumab más inteferón (12). Más interesante aún, el análisis del subgrupo de 113 pacientes asignados a Bevacizumab más interferon que posteriormente recibieron TKIs exhibió una supervivencia mediana de 38 meses – espectacular para esta enfermedad – aunque debemos ser cautelosos pues se trata de un análisis de subgrupo post-hoc (12). Tenemos evidencia de que tanto el sunitinib como el sorafenib son activos en segunda, o tercera línea (no hay tal evidencia con bevacizumab). En un estudio pequeño en primera línea se encontró que la secuencia Sorafenib seguida por Sunitinib es claramente superior a la opuesta, con una muy interesante supervivencia libre de progresión del sunitinib luego del sorafenib (13). Todas estas observaciones pueden ser objeto de estudios prospectivos – pero tenemos los pacientes aquí, y ahora. ¿Qué hacer con ellos? Mientras se dilucida el panorama, considero que debemos modificar nuestra estrategia de manejo para el paciente con mRCC – en vez de pensar en una línea, y ver qué se hace después – incorporar de la oncología de colon y recto el concepto de “continuum of care” en la que se consideren los escenarios para el uso del mayor número posible de medicamentos eficaces en mRCC, en el mayor número de pacientes posibles, y desde el principio (Figura 1) – como sugiere B. Escudier en una publicación reciente (14), y como fue discutido en el último ECCO en Berlín. En pocas palabras, en vez de utilizar razones para no usar medicamentos eficaces en mRCC, debemos considerar la utilización de la mejor evidencia disponible (por débil que sea) para tratar de aprovecharlos al máximo. Ése es parte del arte de la oncología.

Referencias

1. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al: Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 13:688-696, 1995.

2. Minasian LM, Motzer RJ, Gluck L, et al: Interferon alfa-2a in advanced renal cell carcinoma: Treatment results and survival in 159 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 11:1368–1375, 1993.

3. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer. N Engl J Med 2003 349: 427-434.

4. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841.

5. Hudes G, Carducci M, Tomczak P,et al., the Global ARCC Trial, Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 2271-2281.

6. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al; RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56.

7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 115-124.

8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al, for the AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. The Lancet 2007; 370:2103-2111.

9. T. E. Hutson ID. Davis JP. Machiels PL. et al. Pazopanib (GW786034) is active in metastatic renal cell carcinoma (RCC): Interim results of a phase II randomized discontinuation trial (RDT). Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 5031.

10. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al, the TARGET Study Group, Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 125-134.

11. Schwarzberg T, et al. ISBTC 2007. Abstract.

12. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. AVOREN Investigators. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5020).

13. Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: retrospective analysis in 90 patients [abstract]. J Clin Oncol. 2007;25(18 suppl):Pages. Abstract 5038.

14. Escudier B, Goupil MG, Massard C, Fizazi K. Sequential Therapy in Renal Cell Carcinoma. Cancer 2009;115(10 suppl):2321–6.

Caso 2009-22: 44 años con cistadenoma mucinoso apendicular con displasia de alto grado, con tumor mucinoso peritoneal asociado, hallazgo incidental

El Dr. Víctor Augusto Ramos González propone el caso siguiente de un varón de 44 años de edad, sin antecedentes médicos previos de importancia que consultó con un cuadro clínico que inicia en Agosto de 2009 caracterizado inicialmente por dolor abdominal , localizado en fosa ilíaca derecha irradiado en forma de cinturón a región lumbar. Asociado a este cuadro: escalofríos,cefalea bitemporal. Niega fiebre o emesis. La intensidad del dolor 8/10. Consulta al servicio de urgencias de la Fundación Cardioinfantil (Bogotá). Se obtiene una ecografía de vías urinarias: "Ambos riñones de morfología normal, sin lesiones focales. El polo inferior del riñón derecho se encuantra desplazado en sentido inferior con imagen hiperecoica con elementos ecogenicos en su interior que corresponde a coleccion retroperitoneal de 126 x 42 x 40mm que se extiende en sentido craneocaudal por delante del musculo psoas derecho. Opinión: Colección retroperitoneal derecha de etilogía a determinar: Absceso vs hematoma". Se complementa con TAC de Abdomen contrastado: Colección retroperitoneal derecha de 81 x 61 x 52mm con imagenes de aire en su interior. Apéndice cecal engrosado secundario a proceso inflamatorio.. Se realiza interconsulta a cirugía general quienes consideran: "Apendicitis aguda + colección retroperitoneal asociado a signos de respuesta inflamatoria sistemica". El 17/08/2009 es llevado a Apendicectomía + drenaje de peritonitis. Hallazgos: "Apéndice cecal gangrenoso, perforado en la punta. Gran proceso inflamatorio con plastron apendicular y colección retroperitoneal lateral al Psoas que drena aproximadamente 400cc". Patología: Apéndice cecal y lesión mucinosa retroperitoneal, apendiceptomía: Cistadenoma mucinoso apendicular con displasia de alto grado focal. Apendicitis aguda asociada. Ruptura de la pared apendicular presente. Borde de resección del apéndice cecal: libre de tumor. Extensión tumoral extra-apendicular:Presente en forma de Tumor mucinoso peritoneal de bajo grado (Adenomucinosis). - Fundación cardio infantil, Dr Hugo Herrera.

En el postoperatorio (POP) se obtienen los siguientes resultados: TAC de abdomen contrastado 02/09/2009: "En localización retrocecal , lateral al músculo psoas derecho y anterior al musculo cuadrado lumbar, se observa colección bien definida de 4 x 2.7cms con contenido líquido en su interior y aire correspondiente a absceso. Alteración de la grasa pericecal y alrededor del colon ascendente con colección de distribución laminar. Conclusión: Coleccion postoperatoria con cambios asociados"; RMN de abdomen y pelvis: "Cambios POP en fosa ilíaca derecha con persistencia de imagen tubular con contenido liquido y realce periferico de localizacion retrocecal retroperitoneal y curso ascendente de probable origen inflamatorio. Pequeña colección líquida de aspecto elongado en región umbilical". Se realiza Junta del servicio de cirugia de la Fundación cardio-infantil: Se recomienda OBSERVACIÓN Y NUEVO TAC EN 3 MESES.

Con diagnóstico de de cistoadenoma mucinoso apendicular es visto para segundo concepto por el Dr. Hernán Carranza quin solicita valoración por el Dr. Fernando Arias, cirujano de la Fundación Santa Fe de Bogotá quien obtiene: Rx de Tórax: Normal, TAC de Tórax:Proceso granulomatoso antiguo. Resto normal. Ecocardiograma: Normal. Espirometría : Normal. CEA: 2.2 (normal), Ca 15-3:9.9 (normal), Ca 19-9:0.0 (normal). Ca 125: 19.0 (normal), cuadro hemático normal. Los tiempos de coagulación, perfil hepático y renal dentro de límites normales. Endoscopia digestiva superior: Hiato amplio, barrett corto, gastritis multifocal. Dr Fernando Sierra. Biopsia: Esofagitis por reflujo, carditis crónica difusa. Colonoscopia : Normal hasta ángulo esplénico. No se avanza por la formación de un asa - Dr. Fernando Sierra.

Acude posteriormente a concepto por el Dr Jorge Otero, Oncólogo Fundación Santa Fe de Bogotá quien obtiene una revisión caso biopsia: Apendice cecal: NEOPLASIA MUCINOSA DE BAJO POTENCIAL DE MALIGNIDAD. Rotulado linea de resección: Negativa para tumor. Apendicitis aguda + periapendicitis. Dr. Alfredo Garcia. Fundacion Santa Fe de Bogota. El Dr. Otero realiza el siguiente análisis: "El paciente ha cursado un POP adecuado, sin fiebre, lo cual esta en contra de un absceso y soporta la presencia de residuo de moco (pseudomixoma peritoneal) en retroperitoneo" basándose en los hallazgos del TAC y de La RMN POP. Adicionalmente, anota: "en mi concepto el paciente se beneficia de procedimiento de Sugarbaker (peritonectomía radical más quimioterapia intraperitoneal hipertérmica)".

Consideraciones
El tratamiento del mucocele apendicular es siempre quirúrgico debido al potencial que tienen las neoplasias mucinosas de bajo grado de progresar a cistoadenocarcinoma mucinoso(CACM) y al riesgo creciente de ruptura y desarrollo del síndrome de síndrome de pseudomixoma peritoneal . Sugarbaker y cols. han establecido como punto de partida la integridad o no del Mucocele apendicular (MA).

Un MA íntegro es de por sí un proceso benigno y no supone ningún riesgo para el paciente; por el contrario, si el MA se rompe o se fisura, se producirá salida de su contenido a la cavidad peritoneal, ya sea moco simple acelular (MA simple o por hiperplasia mucosa) o bien con células epiteliales con grado variable de atipia según fuese una neoplasia mucinosa de bajo grado de malignidad o un CACM la patología causal del MA. En la revisión realizada por Misdraji y cols. sobre 107 neoplasias mucinosas apendiculares, los 39 pacientes con MA intacto tuvieron una evolución a largo plazo sin incidencias, mientras que en aquellos con diseminación extraapendicular por rotura, la supervivencia fue limitada por el desarrollo de tumores mucinosos en las superficies peritoneales .

La cirugía debe limitarse la resección del apéndice y los ganglios linfáticos incluidos en el mesoapéndice; González-Moreno y cols. demostraron, en una serie de 501 pacientes con neoplasias epiteliales malignas del apéndice con diseminación peritoneal, que la realización de una colectomía derecha no produjo ningún beneficio de supervivencia en comparación con la apendicectomía simple .

Sólo se consideraría una cirugía más amplia en dos situaciones: la positividad del margen de resección del apéndice, en cuyo caso habría que realizar una cequectomía hasta margen sano. La otra situación que indicaría cirugía sería la afectación macroscópica de los ganglios confirmada con biopsia intraoperatoria, que sí sería indicación de colectomía derecha.

Está bien descrita la asociación de tumores mucinosos de apéndice y ovario con pseudomixoma peritoneal y frecuentemente no es posible establecer el origen de las lesiones sobre todo cuando el tumor ovárico es grande y está acompañado de pseudomixoma peritoneal.

Esta asociación puede ser atribuida al desarrollo de metástasis de órgano a otro o al desarrollo de neoplasias independientes.

En cuanto a la cirugia de Sugarbaker:
El tratamiento multidisciplinar de la carcinomatosis peritoneal está considerado, por los grupos de expertos, como el tratamiento de referencia para el pseudomixoma peritoneal. Muy recomendado para el tratamiento del mesotelioma maligno peritoneal y las carcinomatosis peritoneales secundarias a los tumores colorrectales, y existe un amplio consenso para su uso en pacientes con neoplasias de ovario platino-resistentes con período libre de enfermedad prolongado y en algunos casos de sarcomatosis peritoneal. En el cáncer gastrico, aunque existe un nivel de evidencia bueno, el papel del tratamiento multidisciplinar esta en curso de evaluación. Es motivo de discusión entre los expertos la aplicación del tratamiento multidisciplinario en los infrecuentes tumores primarios serosos del peritoneo y los aún más raros psammocarcinomas y tumores desmoplásicos de células pequeñas que afectan a pacientes jóvenes. Los resultados de este tratamiento dependen, en gran medida, de la indicación adecuada del mismo y de una exquisita selección de los pacientes. La aplicación temprana del tratamiento multidisciplinario en pacientes con enfermedad peritoneal limitada y en buen estado general son condiciones importantes para lograr los mejores resultados.

Situación clínica
Cistadenoma mucinoso apendicular con displasia de alto grado focal con extensión tumoral extra-apendicular presente en forma de tumor mucinoso peritoneal de bajo grado (adenomucinosis) en paciente joven, con excelente desempeño, integrado laboralmente, y completamente asintomatico.


Pregunta
Se desea saber si se debe proceder con cirugía (peritonectomía radical más quimioterapia intraperitoneal hipertérmica) u observación estricta.

Presenta
Víctor Augusto Ramos González

Lymphoma & Myeloma 2009 - 03: Overcoming Clinical Challenges in Hematologic Malignancies - Mantle Cell Lymphoma

Linfoma de Células del Manto

El dr. Christopher Flowers habló sobre linfoma de células del manto (MCL). La discusión fue corta, y los puntos más importantes se exponen a continuación.

Se introduce el concepto de MIPI, índice pronóstico internacional del linfoma del manto, que se basa en la edad (menor de 50, 50-59, 60-69, > 70 para 0, 1, 2, 3, respectivamente); desempeño (ECOG 0 o 1 vs ECOG >=2, para 0 o 1 punto, respectivamente); deshidrogenasa láctica (<0.67 x Límite superior de lo normal, 0.67-0.99 x Límite superior de lo normal, 1-1.49 x Límite superior de lo normal, >= 1.5 x límite superior de lo normal, para puntaje de 0, 1, 2, y 3, respectivamente); recuento de leucocitos (<6700/mm3, 6700-9999/mm3, 10000-14999/mm3, y >15000/mm3, para 0, 1, 2, y 3, respectivamente). Se establecen 3 grupos de riesgo: Bajo, Intermedio y Alto. La supervivencia mediana en el grupo de bajo riesgo no se ha alcanzado, la del grupo intermedio es de 51 meses, y la de alto riesgo es de 29 meses (Hoster et al. Blood 2008 111(2): 558-65). La ecuación del MIPI es: 0.03535 x edad + (0.6978/ECOG>1) + 1.367 * Log base 10 (LDH / Valor superior de lo normal de LDH) + 0.9393 * Log base 10 (Recuento de glóbulos blancos/mm3/1000). El MIPI score <5.7 es de bajo riesgo, alto riesgo es > 6.2.

Brevemente analizó las opciones de manejo inicial en pacientes con MCL. Estableció que el CHOP es inferior al R-CHOP en respuesta completa (7% vs 34%), y en tasa de respuestas (75% vs 94%) (Lenz JCO 2005; 23: 1984). La supervivencia libre de progresión mediana con R-CHOP es insatisfactoria – de aproximadamente 12 meses.

El esquema HiperCVAD alternando con Metotrexate/Ara-C del MD Anderson por 4 ciclos seguido por autotrasplante mostró una tasa de supervivencia libre de evento a 3 años del 92% (Khouri, JCO 1998). El HiperCVAD se convirtió en el esquema fundamental para la evaluación del MCL.

Romaguera le adicionó Rituximab al HiperCVAD alternando con Metotrexate/Ara-C (Romaguera JCO 2005; 23: 7013). En total se ofrecen 8 ciclos cada 21 días, aquellos que no estén en remisión completa al ciclo 6 se les ofreció trasplante autólogo de médula ósea. La tasa de respuestas en los 97 pacientes presentados fue del 97%. Respuesta completa en 87%, y respuesta parcial en 10%. La supervivencia libre de falla a 3 años fue del 64%, y la supervivencia a 3 años fue del 82%. Este esquema tiene toxicidad hematológica importante, riesgo de 13% de neutropenia febril, 6% de otras infecciones severas y 8% de mortalidad asociada al tratamiento. Los resultados del grupo del MD Anderson fueron confirmados poe Epner en ASH 2007.

Para pacientes mayores que no toleran bien las dosis altas de citarabina requeridas en el esquema clásico del MD Anderson, se puede utilizar un HiperCVAD modificado con rituximab así: Rituximab 375 mg/m2 día 1, Ciclofosfamida 300 mg/m2 2 veces por día por 3 días, días 1, 2, y 3; doxorrubicina 50 mg/m2 en infusión continua de 48 horas días 1 y 2; Vincristina 2 mg día 1, y dexametasona 40 mg días 1, 2, 3, y 4. El esquema se repite cada mes por 6. Si hay respuesta completa o parcial, se continúa con mantenimiento con rituximab 375 mg/m2 cada semana x4, cada 6 meses x4 (Kahl, Ann Oncol 2006). Con este esquema se encontró una respuesta del 77%, con respuesta completa del 64%. La supervivencia mediana libre de progresión fue de 37 meses. La toxicidad más importante fue la mielosupresión.

Aún pacientes que van a ser trasplantados se benefician de una quimioterapia de inducción más activa que el R-CHOP como el R-HiperCVAD.

En vista de los resultados obtenidos con Bortezomib en recaída en MCL (ver abajo), se considera que la incorporación de este medicamento al R-HiperCVAD puede ser de utilidad. Kahl presentó en ASH 2008 los resultados preliminares en 22 pacientes que recibieron este esquema encontrando una tasa de respuestas del 90%, una supervivencia libre de progresión a 2 años del 75%. La combinación de bortezomib + R-HiperCVAD causó una gran neuropatía periférica. Esta se disminuyó utilizando la dosis usual de bortezomib (1.3 mg/m3 días 1, 4, 8 y 11), y disminuyendo la dosis de vincristina a 1 mg. En este estudio se recomienda mantenimiento de 4 infusiones semanales de rituximab cada 3 meses por 5 años.

Las terapias de segunda línea en MCL incluyen 90Y-ibritumomab tiuxetan con respuestas del 31%, y supervivencias medianas cercanas a los 2 años (Wang, JCO 2009). El bortezomib fue estudiado en el PINNACLE (Fisher JCO 2006) en pacientes con MCL en recaída o refractarios. La tasa de respuestas es del 32%. La supervivencia mediana fue de 23.5 meses en todos los pacientes, y 35% mese en aquellos pacientes que respondieron. La lenalidomida también es activa en pacientes con MCL. En un estudio de pacientes refractarios a varias líneas de tratamiento se les administró lenalidomida 25 mg cada día por 21 días, en ciclos de 28 días. La respuesta completa y parcial fue de 13% y 28%, respectivamente. La mielosupresión, neutropenia febril y disnea fueron las toxicdades más comunes (Zinzani, ASH 2008). La supervivencia libre de progresión en este grupo – que en general había recibido alquilantes, antraciclinas, rituximab, trasplante, etc – fue de 216 días.

¿Qué aprendí en esta exposición?
1. Que el MIPI existe, lo adoptaré de aquí en adelante para la valoración del riesgo.
2. Ratifico que el R-HiperCVAD alternando con R-Metotrexate/Ara-C es el tratamiento de elección para los pacientes que pueden tolerarlo.
3. Pacientes que no obtengan respuesta completa al ciclo 6 deben ser considerados para trasplante.
4. Para pacientes mayores se puede utilizar al R-HiperCVAD modificado como estrategia de tratamiento.
5. Los resultados con Bortezomib en primera línea todavía no son lo suficientemente robustos para incorporar este medicamento en la quimioterapia de inducción.
6. Para pacientes en recaída, Bortezomib parece ser la mejor alternativa. 90Y-Ibritumumab tiuxetán es otra opción.
7. Para última línea de tratamiento, se puede considerar el uso de lenalidomida.
8. Que salió una revisión en Blood muy buena: How I Treat: Mantle-Cell Lymphoma (Ghielmini M, Zucca E, How I treat mantle cell lymphoma Blood 2009 114: 1469-1476)

Lymphoma & Myeloma 2009 - 02: Overcoming Clinical Challenges in Hematologic Malignancies - Waldestroms macroglobulinemia

Macroglobulinemia de Waldenstrom

La siguiente conferencia fue impartida por Steven P. Treon del Dana Farber Cancer Institute sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom. Inicia con la explicación de que la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) es una variedad rara de linfoma, clasificada como Linfoma Linfoplasmocítico en la clasificación REAL / OMS. El clon maligno produce IgM, pero no necesariamente lo secreta a la circulación. Las manifestaciones clínico patológicas son variadas e incluyen: Fatiga y otros síntomas constitucionales, linfadenopatía con esplenomegalia en el 15% de los pacientes, síndrome de hiperviscosidad en una alta proporción de pacientes, al igual que pancitopenia. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes presenta complicaciones asociadas a IgM como neuropatía, transtornos autoinmunes, crioglobulinemia, enfermedad de aglutininas frías y amiloidosis. Se explica que la MW se agrupa en familias.

No todo paciente con WM requiere de tratamiento. En general, se recomienda iniciar tratamiento a pacientes con Hb < 10 gr/dL, plaquetas < 100k/mm3, hiperviscosidad sintomática (> 4 cp), neuropatía periférica moderada o severa, síntomas asociados a IgM como crioglolbulinemia, enfermedad por aglutininas frías, amiloidosis, o eventos autoinmunes asociados a la enfermedad (Kyle, Seminars in Oncol, 2003).

Las opciones terapéuticas para WM incluyen: agentes alquilantes (clorambucilo), análogos de nucleósidos, anticuerpos monoclonales (rituximab, alemtuzumab), bortezomib, y combinaciones como rituximab + análogos de nucleósidos, ciclofosfamida + bortezomib, rituximab + talidomida, rituximab + bortezomib + dexametasona. La probabilidad de respuestas varía del 30-70% con los agentes únicos, a 70-90% con las combinaciones. Las respuestas completas son, en general, muy bajas (<10%) con agentes únicos, y algo mejores – del orden del 10-22% con las combinaciones.

Se hace énfasis en dos observaciones peculiares a WM: la adición de rituximab a pacientes con WM puede causar una exacerbación temporal de los niveles de IgM (Rituximab-induced IgM-Flare) que no debe ser confundida con progresión de la enfermedad. Se recomienda practicar plasmaferesis en pacientes con IgM alto circulante antes de iniciar rituximab – ya que el evento ocurre en el 60%, o más de los pacientes. Otro hallazgo interesante es que los pacientes con WM tratados con análogos de nucleósidos tienen una alta probabilidad de hacer transformación a un linfoma agresivo (7 veces más a riesgo) o a sindrome mielodisplásico / leucemia mieloide aguda (3 veces) que los que no reciben esta terapia. Los pacientes que evolucionan a linfomas agresivos responden bien a R-CHOP, y la supervivencia de este subgrupo no se ve negativamente afectada por esta razón (Leleu, JCO 2009; 27-250-255).

La combinación Thalidomida + Rituximab ofrece una probabilidad de respuesta de 70% (4% completa, y 66% parcial). El esquema se administra así: Talidomida 200 mg vía oral cada día por 3 semanas, escalables a 400 mg si hay buena tolerancia. Rituximab 375 mg/m2 cada semana por 4 semanas iniciando la semana 2, y repitiendo el curso de 4 infusiones en la semana 13 (Treon, Blood 2008; 112:4452-4457). Aproximadamente la mitad de los pacientes exhibieron neuropatía periférica importante. Los estudios actuales incorporan Pomalidomida en vez de la talidomida. La pomalidomida no induce neuropatía periférica.

Otro esquema eficaz en el tratamiento de WM es Bortezomib + Dexametasona + Rituximab (BDR) que se administra así: Bortezomib y Dexametasona los días 1, 4, 8 y 11. En el día 11 se adiciona además rituximab. Se repite el ciclo cada 21 días por 4. Posteriormente, se inicia terapia de mantenimiento que es un ciclo igual cada 3 meses, por 4. Las dosis de Bortezomib son 1.3 mg/m2, dexametasona 40 mg, y rituximab 375 mg/m2 (Treon, JCO 2009; 27 – Epub). Con este esquema se obtienen CR/nCR en 22%, y PR en 61% para una respuesta objetiva del 83%. Luego de un seguimiento mediano de casi 23 meses, 18/23 pacientes permanecen libres de progresión. La neuropatía periférica afectó a un 30% de los pacientes, y hubo 4 casos de Herpes Zóster en los primeros 7 pacientes tratados. Otro esquema que se está estudiando la adición de ciclofosfamida a a rituximab y dexametasona y Ciclofosfamida + BDR. Otra combinación activa es Bendamustina + Rituximab (90 mg/m2 días 1 y 2, Rituximab 375 mg/m2 día 1; se repite cada 28 días). En un estudio que comparó BR con R-CHOP se encontró que la supervivencia libre de progresión con bendamustina era de aproximadamente 80%, con meseta que duró aproximadamente 6 años (Rummel, 2009).

En paciente que recaen, la posibilidad de respuesta con everolimus es del 72%. La dosis inicial es de 10 mg por día, vía oral. Los efectos adversos grado 3 incluyen: trombocitopenia, PNA, mucositis e hiperglicemia (Gobhrial IM, ASH, 2008: Abstract 1011).

En el libro que acompaña la presentación se hace un flujograma de manejo. Este no fue discutido en la ponencia. Considero, sin embargo, que es interesante analizarlo. Pivotea sobre 3 conceptos: 1. Hay indicación de tratamiento? 2. Es candidato a trasplante autólogo? y 3. Requiere terapia de salvamento?

Si no requiere de tratamiento, se recomienda observación cada 3 meses. Si es candidato a trasplante, no recomiendan el uso de análogos de nucleósido y agentes alquilantes en la quimioterapia de inducción pues pueden afectar la recolección de células madres hematopoyéticas. Se inclinan a utilizar BDR, CPR o RCD (con plasmaferesis si hay hiperviscosidad sintomática, o SV > 3.5). Para pacientes que no son candidatos a trasplante, recomiendan BDR, CPR, RCD o FR. De nuevo, si hay hiperviscosidad sintomática o SV > 3.5 se recomienda plasmaferesis si se va a utilizar un esquema con rituximab. En WM en recaída, considerar reinducir el paciente con el mismo esquema inicial si el tiempo libre de progresión fue mayor de 2 años. Considerar Alemtuzumab, everolimus, bendamustina, etc, para recaídas múltiples (Treon, Blood 2009 114: 2375-85).

¿Qué aprendí de esta ponencia?
1. Que no sabía mucho de WM
2. Como esquema de manejo inicial voy a incorporar al BDR o Thal-Rituximab, con medición de la hiperviscosidad antes de iniciar el rituximab. Se procederá con plasmaferesis antes del rituximab cuando sea indicado (hiperviscosidad sintomática y SV > 3.5).
3. Como esquema de salvamento, voy a utilizar el mismo de inducción si el tiempo libre de progresión fue largo; FR o CPR o Alemtuzumab o Everolimus también son opciones válidas.
4. Que el mismo autor escribió un artículo importante: Steven P. Treon. How I treat Waldenström macroglobulinemia. Blood 2009; 114: 2375-2385

¿Qué no me queda claro después de esta ponencia?
1. Cuándo trasplantar a pacientes con WM en primera línea, o en recaída
2. Qué pasa con la Lenalidomida en WM?

Waldenstrom's Macroglobulinemia: An Update
En la Bruce Waterfall Memorial Lecture del Viernes Octubre 23 Eva Kimby hizo una actualización sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom. En esta clase la dra. Kimby - de Estocolmo - explicó que la lenalidomida causaba anemia severa en estos pacientes. No hay una causa que explique este fenómeno (Treon et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 355-60).

Se explicó que había un índice pronóstico internacional de WM denominado ISSWM que se basa en IgM > 7 gr/dL, Beta2 microglobulina > 3 mg/L, Hb < 11.5 g/dL, Plaquetas < 100k/mmm3 y edad mayor de 65 años. Quien tiene 1 (excepto edad) tiene un riesgo bajo con una supervivencia esperada del 87% a 5 años. Quien tiene un puntaje de 2 (o sólo > de 65 años), tiene una supervivencia esperada del 68% a 5 años. Quien tiene > 2 variables es de alto riesgo y tiene una supervivencia esperada del 36% a los 5 años (Morel P et al. Blood 2009; 113:4163-4170).

En cuanto al tratamiento. La dra. Kimby recomienda seguir las guías de 4th International Workshop in WM (Dimopoulo MA et al. JCO 2009; 27: 120-23). La recomendaciones abreviadas son:
1. Paciente asintomático: Watch and wait.
2. Paciente sintomático se debe tratar. Las indicaciones de tratamiento incluyen paciente con WM con anemia, trombocitopenia,adenopatías voluminosas, visceromegalias, hiperviscosidad, neuropatía, amiloidosis, crioglobulinemia, enfermedad por aglutininas frías o transformación.

Para pacientes con indicación de tratamiento que son de bajo riesgo o con comorbilidades se puede considerar rituximab agente único (teniendo en cuenta el riesgo de exacerbación de la hiperviscosidad) o alquilantes como el clorambucilo.

Para los otros pacientes, se recomienda utilizar una combinación que incluya rituximab.

Se deben sopesar bien los beneficios y los riesgos potenciales de las terapias que incluyen varios medicamentos pues se incrementan los riesgos de toxicidad (además del incremento en la respuesta). La adición de análogos de nucleósidos incrementa los riesgos de mielosupresión, transformación a linfomas más agresivos, y desarrollo de mielodisplasia / leucemia. La incorporación de bortezomib incrementa losw riesgos de herpes.

Otro aspecto que es único con respecto a la respuesta en WM es que esta continúa muchos meses después de terminado el tratamiento.

En recaída, se puede re-exponer al tratamiento inicial si hubo buena respuesta y un intervalo libre de progresión razonablemente largo.

Lymphoma & Myeloma 2009 - 01: Overcoming Clinical Challenges in Hematologic Malignancies - Myeloma

Mieloma Múltiple

Durante el Congreso Lymphoma & Myeloma 2009 se presentó un simposio satélite, también en el Waldorf=Astoria de New York, denominado “Resolviendo retos clínicos en malignidades hematológicas”. El simposio satélite fue realizado el 22 de Octubre de 2009, en el Starlight Roof, en piso 18 del Hotel. Hubo cuatro conferencias. La primera fue de mieloma múltiple, la segunda de macroglobulinemia de Waldenstrom, la tercera de linfoma folicular, y la cuarta de linfoma de células del manto. A continuación voy a escribir lo que me llamó particularmente la atención de la ponencia de mieloma.

Mieloma Múltiple (Sagar Lonial). El expositor enfatiza la importancia del nuevo esquema de estadificación en mieloma múltiple basado en la medición de Beta2 microglobulina y albúmina. Enfatiza que los pacientes se pueden dividir en 3 estadíos I, II y III así: Estadío I incluye pacientes con Beta2 microglobulina <3.5 mg/L y albúmina > 3.5 gr/dL. Estadío III son pacientes con Beta2 microglobulina > 5.5 mg/L (independiente de la albúmina). Los pacientes con estadío II son todos aquellos que no cuadran en los estadíos I o III. La supervivencia mediana es 62 meses, 44 meses y 29 meses para los estadíos I, II y III, respectivamente.

Revisó brevemente las anormalidades citogenéticas más comunes en mieloma. Explicó como la deleción del cromosoma 13 – Del(13) - impacta negativamente en la supervivencia de los pacientes que son trasplantados. La translocación t(4;14)(p16;q32) también es un factor pronóstico adverso, así como la Del(17p). La frecuencia relativa de estas anormalidades es así: Del(13) ocurre en 48% de los pacientes con mieloma. La t(4;14) en 14%, y la Del(17p) en 11%. Muestra además que la Del(13) aislada es un marcador de mieloma, pero no afecta el pronóstico en sí mismo. La combinación de Del(13) más t(4;14) o con la Del(17p) confieren un pronóstico sombrío a los pacientes

Posteriormente, revisa las diferentes estrategias de inducción para paciente que va a trasplante. Describe los resultados del grupo francés (Macro et al, ASH, 2006, Abstract # 57) que demostró que Talidomida + Dexa (Thal/Dex) es superior a VAD en cuanto a respuesta parcial (PR) y respuesta parcial muy buena (VGPR) así: PR del 52% y 66% con VAD y Thal/Dex, respectivamente; VGPR del 12.6% y 34.7% para VAD y Thal/Dex, respectivamente. Sin embargo, estas diferencias desaparecieron luego del trasplante autólogo así: RR de 62% y 68% para VAD y Thal/Dex, respectivamente; y VGPR del 41,7% y 44% para VAD y Thal/Dex, respectivamente. El bajo VGPR con Thal/Dex probablemente afecta el resultado global de la estrategia, aún con trasplante.

Se muestran luego los resultados de los estudios con Lenalidomida + Dexametasona (LD y y Ld) encontrando que la combinación Rd ofrece una PR del 86%, con supervivencias a 1 y a 2 años del 99% y 93%, respectivamente. Comparables con los resultados obtenidos en la literatura de trasplante.

Otra combinación, esta vez con Bortezomib + Dexametasona (Vel-Dex) también se comparó en el otro grupo francés con VAD en pacientes antes del trasplante en el estudio IFM2005/01 (Harousseau et al, 2007). Los resultados con Vel-Dex fueron muy superiores a los del VAD con CR, CR+nCR, >VGPR del orden de 9.6% vs 2.9; 21.3% vs 8.3%; y 46% vs 18.6%, respectivamente. Luego del trasplante se mantuvo la ventaja de Vel – Dex sobre el VAD con CR+nCR y VGPR del orden del 35 y 61.7%, respectivamente para Vel-Dex; comparado con 23.6% y 41.7%, respectivamente para el grupo asignado a VAD. La supervivencia libre de progresión (PFS) mediana luego de VAD es de 28 meses, en tanto que la PFS del grupo asignado a Vel-Dex no se ha alcanzado.

Los italianos del grupo GIMEMA también muestran que la combinación Bortezomib+Thalidomida+ Dexametasona (VTD) es superior a Thal/Dex (TD). Los resultados con VTD son así: CR+nCR del 32%, VGPR del 62% y PR del 94%. Con TD son de 12%, 29% y 79%, respectivamente. Luego del trasplante autólogo los CR+nCR con VTD fue de 55%, comparado con 32% en el grupo TD. Los VGPR con VTD fue de 76% vs 58%, también a favor del grupo asignado a VTD. La PFS es del 90% a 2 años con VTD, y del 80% en el grupo TD.

La otra combinación interesante en mieloma Lenalidomida + Bortezomib + Dexametasona (RVD) propuesto por los americanos. En un estudio fase II de 65 pacientes, se encontró una respuesta del 100% así: CR, nCR, PR del 26%, 18%, y 55%, respectivamente (Richardson, 2008). La VGPR en el subgrupo de PR ocurrió en 20 de 36 pacientes – para un total de VGPR del 74%, no superado. La combinación RVD está siendo comparada en forma activa en los grupos SWOG y ECOG.

Termina la ponencia con dos tópicos: 1. Hay evidencia de que la terapia de mantenimiento con talidomida post trasplante es potencialmente útil, pero que el estudio principal – el de Abdelkefi et al, Blood 2008:111: 1805 – fue retractado luego de publicado. 2. Toca brevemente el tema de la mejor combinación para los pacientes de edad que no van a ser candidatos a trasplante. Demuestra que la combinación MPT (Melfalán/Prednisona/Talidomida) es superior a MP (Melfalán/Prednisona) en muchos estudios. Sin embargo las respuestas completas son típicamente menores del 10% (con dos estudios con 16 y 13% que son excepciones). Peso a ello, hay beneficio en la supervivencia mediana a favor de MPT en 2 estudios (Facon, Lancet 2007; Hulin, ASH 2007) de aproximadamente 18 meses. La combinación VMP también es superior al MP (San Miguel, EHA 2007), y la combinación LenMP y Rd también son prometedoras en este grupo de pacientes.

¿Qué me queda claro después de esta ponencia?
1. Que toda la evidencia circunstancial apunta a que debemos obtener la mejor respuesta posible (VGPR, o mejor) con la estrategia que sea.
2. Que es posible que el trasplante no vaya a continuar siendo la estrategia mejor para pacientes que obtienen excelente respuesta con las nuevas combinaciones como RVD.
3. Para paciente que va a ir a trasplante, mi combinación ideal será RVD – por 4 ciclos para que no haya impacto en la movilización de células madres hematopoyéticas con la exposición a lenalidomida. Si, por razones económicas RVD no es una opción, se procederá con Vel-Dex o VTD.
4. Para ancianos que no toleran el trasplante, la combinación VMP o Rd pueden ser opciones atractivas.
5. En general, considero que la combinación Thal-Dex o MPT es inferior tanto en el grupo que va a ser trasplantado, como en el que no.

Otras cosas que aprendí:
Que la International Myeloma Foundation - IMF - tiene en su página web los webcasts de las conferencias del XII congreso realizado en Washington DC. La dirección es http://myeloma.org.

Se promocionó la mSMART - página de tratamiento de mieloma de la Mayo Clinic.