Ponencia sobre Enfermedad de Gaucher tipo I

Gaucher.ppt

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La presentación de .ppt, y el script abajo para cada diapositivo.

1. Es una mujer de 41 años a quien se le hizo revisión de una prótesis de cadera una semana antes de la hospitalización. La paciente tenía una historia de enfermedad de Gaucher tipo I, diagnosticada varias décadas antes (diagnóstico clínico, pues la determinación de enzimática no existía en ese entonces). La paciente no ha recibido terapia de reemplazo enzimático y está en seguimiento por hepatología por hipertensión portal. Se le han practicado varias cirugías de cadera, por severa enfermedad ósea. La paciente también ha recibido decenas de transfusiones de glóbulos rojos por anemia severa. La cirugía transcurrió sin eventualidades, y sólo requirió de transfusiones de glóbulos rojos en el postoperatorio inmediato. A la semana, ingresa con anemia sintomática severa con hematocrito de 11%. Se establece la hepatoesplenomegalia severa, y se inicia manejo de anemia, trombocitopenia, colección alrededor de la cirugía de naturaleza incierta. Se practican múltiples transfusiones sanguíneas, complicadas por severa aloinmunización a productos sanguíneos – fruto de las múltiples transfusiones previas. Se ordena la determinación de beta glucosidasa también conocida como glucocerebrosidasa en leucocitos y quitriosidasa. Se sospecha infección, y se le inicia terapia antibiótica parenteral. Se le inicia curso de gammaglobulina venosa para minimizar su componente de inmunohemólisis, y ácido fólico para minimizar el impacto de la hemólisis continua. Su cuadro eventualmente se estabiliza, cesan las transfusiones y se controla la infección. Inmediatamente antes del alta se obtienen los resultados de la quitotriosidasa – un marcador de depósito lisosomal – de unos 700 (varios cientos de veces el valor normal). La determinación de la glucocerebrosidasa finalmente muestra unos niveles aproximadamente 5% del límite inferior de lo normal. Se establece el diagnóstico de Enfermedad de Gaucher, tipo I,
2. Con hepatomegalia y esplenomegalia
3. Masiva, como se puede apreciar con el bazo que llega hasta la pelvis.
4. Durante los siguientes minutos vamos a hacer una revisión de la enfermedad de Gaucher tipo I, y su manejo. Mi nombre es Mauricio Lema, hematólogo, y trabajo en la Clínica SOMA de Medellín, Colombia. Esta charla estará dividida en varios segmentos, cada de menos de 10 minutos, para facilitar su distribución por la Internet. En la diapositiva se pueden apreciar las famosas células de Gaucher, características de la enfermedad. Como veremos, estas células son macrófagos llenos de lípidos, lo que les da esa apariencia especial identificada por Gaucher en el siglo XIX.
5. La enfermedad de Gaucher fue descrita Phillipe Charles Ernest Gaucher, entonces un estudiante de medicina, en 1882. Gaucher pensó que se trataba de un linfoma. Como ya lo mencioné, la infiltración de estas células fue observado en los especimenes patológicos del bazo de un paciente que falleció de lo que parecía ser un linfoma.
6. En poco más de 100 años, se pasó de la descripción inicial de la entidad hasta el manejo específico con la terapia de reemplazo enzimático. Pasaron 50 años después del diagnóstico para que se identificara la acumulación del lípido denominado glucoerebrósido por Aghion. En 1965 se estableció que la enfermedad de Gaucher era causada por la deficiencia de la enzima Glucocerebrosidasa. Luego se estableció que el gen está ubicado en el cromosoma 1. En 1991 se lanzó al mercado la alglucerasa, una Beta glucosidasa de origen placentario que demostró reversar los estagos de la enfermedad. En 1994 se lanzó la imiglucerasa, una enzima de origen recombinante ligada a un residuo de manosa para que sea incorporada en forma selectiva por los macrófagos, como veremos.
7. Otra microfotografía en la que se observa un macrófago de apariencia normal, al lado de otro aumentado de tamaño, con el contenido introcitoplasmático con estriaciones correspondientes a los lisosomas llenos de glucocerebrósido que desplazan el núcleo a un extremo de la célula. Ocasionalmente, se observan células de apariencia similar en mieloma múltiple y en mielodisplasia, denominadas células Pseudo-Gaucher.
8. La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedad de depósito lisosomal, con aproximadamente 10 mil personas afectadas en el mundo. Es un transtorno autosómico recesivo, lo que significa que ambos padres deben ser enfermos o portadores del gen defectuoso para transmitirlo a sus hijos. Los judíos Ashkenazis tienen un riesgo varias veces más alto que otras etnias para la enfermedad de Gaucher tipo I – con uno de cada 500 nacidos con la condición. El riesgo es mucho menor en las otras etnias – de 1 en 50.000 a 1 en 100.000. La variedad tipo III, muy rara, ocurre también en todas las etnias, pero hay una preponderancia en un subgrupo étnico en Suecia.
9. La enfermedad de Gaucher es una condición multisistémica, progresiva, de expresión clínica variable. Los macrófagos del cuerpo son las células afectadas. Los macrófagos están ubicados en grandes cantidades en el bazo; en el hígado – como células de Kupffer; en el hueso – como osteoclastos, y monocitos en la cortical y médula ósea, respectivamente.
10. La acumulación de glucocerebrósido en los lisosomas de los macrófagos es considerada la causa de las manifestaciones clínicas. Por mecanismos que no se han elucidado completamente, se desencadena apoptosis y otras señales lesivas para los tejidos en la E. de Gaucher.
11. Para entender la bioquímica de la E. de Gaucher, debemos explicar un poco sobre el metabolismo de los esfingolípidos. La esfingosina es un aminoalcohol importante para un número de lípidos de membrana celular, entre otros. A la esfingosina tiene un ácido graso en la posición uno, como se ilustra en la imagen, con el rectángulo amarillo. Cuando la esfingosina se le une un ácido graso donde se ilustra, con el segundo rectángulo amarillo. Este compuesto se denomina CERAMIDA. La adición de carbohidratos en la posición 3 convierte la ceramida en un glucoesfingolípido o, más simplemente, glucolípido.
12. El glucolípido Glucosilceramida es convertido en ceramida al removerse la glucosa por la beta glucosidasa ácida (GBA), también conocida como glucocerebrosidasa. En la enfermedad de Gaucher esta enzima no funciona por alguna mutación. La acumulación de la glucosilceramida en los lisosomas de los macrófagos del cuerpo es la resultante directa de esta deficiencia enzimática.
13. La enfermedad de Gaucher tiene tres presentaciones diferentes: la tipo I, II y III. La que nos agrupa hoy es la tipo I, pues es la que atañe al manejo de un servicio de adultos como el mío. Los Tipo II y III tienen un componente neurodegenerativo de causa incierta y ocurren predominantemente en niños. El componente neurodegenerativo no es parte de la tipo I.
14. En la imagen se ilustran algunas de las mutaciones identificadas en el gen. La más frecuente, explicando aproximadamente el 60% de los casos, es la N370S.
15. Los pacientes homocigotos para la mutación N370S exhiben considerable variación en la severidad de la enfermedad. Por ello, el diagnóstico puede ser establecido a cualquier edad, incluso pueden llegar a ancianos antes de establecerse el diagnóstico. Otras mutaciones se asocian a formas más severas lo que explica el diagnóstico más precoz.
16. La edad mediana del diagnóstico de E. de Gaucher tipo I es 28 años para los homocigotos N370S, adultez temprana o niñez para otras mutaciones menos comunes, como se ilustra en la tabla.
17. Las manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Gaucher tipo I incluyen hepatoesplenomegalia, y lesiones óseas como se ilustran en las imágenes. La hipertensión portal, con síndrome hepatopulmonar y hepato-renal puede ser severo. La esplenectomía puede acelerar las complicaciones en la enfermedad de Gaucher, especialmente la hipertensión pulmonar secundaria. No está claro el mecanismo, pero la esplenectomía no se recomienda en forma rutinaria en el manejo de la enfermedad de Gaucher.
18. La anemia es muy frecuente, y es severa en 10-25% de los pacientes afectados. Los pacientes esplenectomizados sufren de menos anemia.
19. La trombocitopenia también es frecuente, y es severa – menor de 60.000 por milímetro cúbico – en un cuarto de los pacientes con bazo. Es menos severa en pacientes esplenectomizados.
20. La enfermedad ósea es prominente en la Enfermedad de Gaucher tipo I, con osteoporosis, lesiones líticas, fracturas patológicas, infartos óseos, osteonecrosis y crisis dolorosas.
21. La enfermedad pulmonar puede ser particularmente severa, con el desarrollo de hipertensión pulmonar. Esta complicación responde pobremente a la terapia de reemplazo enzimático, y uno de los objetivos del tratamiento enzimático es evitar la progresión hacia la pneumopatía por Gaucher.
22. El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher requiere de la medición de la actividad de la enzima en leucocitos u otros tejidos. Los pacientes con enfermedad de Gaucher tienen una actividad enzimática de sólo 10-30% de los valores normales. En el siguiente segmento de la charla – en la diapositiva número 23 – se presentarán algunos principios de enfoque y manejo.
23. Para un manejo adecuado de los pacientes con Enfermedad de Gaucher tipo I se debe iniciar con un enfoque ordenado. Me llamo Mauricio Lema y esta es la segunda parte de mi presentación sobre aspectos básicos de enfermedad de Gaucher tipo I.
24. Al diagnóstico se debe hacer un inventario exhaustivo de la extensión de la enfermedad para poder establecer unos objetivos terapéuticos específicos que nos guíen el manejo. En la diapositiva se ilustran las recomendaciones internacionales. Quiero resaltar la importancia del hemograma, la valoración cuantitativa de las organomegalias, así como de la enfermedad ósea. La medición de la quitotriosidasa también puede ayudar como “marcador” de la respuesta.
25. Las maniobras inespecíficas recomendadas incluyen: soporte transfusional cuando es requerido, suplemento de hierro, calcio y ácido fólico, el uso de bisfosfonatos y analgésicos por las complicaciones óseas, entre otras señaladas en la diapositiva. Quiero puntualizar que la esplenectomía y el trasplante de médula ósea no se recomienda en forma rutinaria pues incrementan los riesgos de complicaciones sistémicas, y la mortalidad, respectivamente.
26. No todos los pacientes con la enfermedad requieren tratamiento de reemplazo enzimático. Algunos pacientes con manifestaciones muy leves pueden no requerirla. En la diapositiva se ilustran las indicaciones para la terapia de reemplazo enzimático. Me permitiré listarlas: Anemia, trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia masiva son indicaciones claras para la TRE. También es indicación de tratamiento la esplenomegalia de cualquier magnitud con repercusiones clínicas como: hiperesplenismo, infartos esplénicos, saciedad temprana o distensión abdominal. La enfermedad ósea también es indicación de TRE, incluyendo fractura patolólgica, osteonecrosis, crisis dolorosas y osteopenia.
27. La imiglucerasa es glucocerebrosidasa humana recombinante con residuos de manosa. Se administra por vía intravenosa, y es manufacturada por Genzyme.
28. Para que la imiglucerasa pueda ser eficaz, debe llegar a los lisosomas de los macrófagos donde el glucocerebrósido está almacenado. Para lograrlo, fue diseñada para ser endocitada en forma específica por los macrófagos, formando fagosomas, que posteriormente se unen a los lisosomas, formando los lisosomas secundarios – poniendo en contacto la enzima con su sustrato. De esta forma el glucocerebrósido es metabolizado a sus componentes glucosa y ceramida, revirtiendo la anormalidad específica de la enfermedad.
29. Para dirigir la imiglucerasa a los macrófagos se le adicionó un residuo de manosa a la enzima recombinante. Los macrófagos exhiben un receptor de manosa en su membrana celular. Mediante este artilugio, la imiglucerasa se destina a las células apropiadas.
30. El proceso se resumen en la imagen.
31. Como todo medicamento, la imiglucerasa puede asociarse a efectos adversos. La inmensa mayoría son leves y transitorios. Se pueden clasificar como Asociados a la ruta de administración que incluyen: Incomodidad, Prurito, Quemazón, Edema, Abscesos estériles en el sitio de punción. Otros efectos son sugestivos de hipersensibilidad, e incluyen: Reacciones anafilácticas, Prurito,“Flushing”, Urticaria, Angioedema, Dolor precordial, Disnea, Tos, Cianosis, Hipotensión. Otros síntomas inclyen: Náuseas, Vómito, Dolor abdominal, Diarrea, Erupción cutánea, Fatiga, Cefalea, Fiebre, Mareo, Escalofríos, Dolor en la espalda, Taquicardia. El 13.8% de los pacientes reportan efectos adversos. Cada uno de los anteriores ocurre en menos del 1.5% del total de la población de pacientes.
32. El desarrollo de anticuerpos se observa entre el 10-15% de los pacientes. La inmensa mayoría son IgG no neutralizantes sin implicaciones clínicas para los pacientes. Tienden a desarrollarse a los 6 a 12 meses del inicio de la TRE.
33. Los objetivos de la TRE son:
34. La hepatomegalia y la esplenomegalia responden bastante bien a la TRE. En la imagen se ilustra la mejoría de la esplenomegalia en una cohorte de pacientes, con una reducción del volumen del 30-40% del volumen al cabo del primer año.
35. En general, se busca obtener hepatomegalia no mayor a 1.5 veces lo normal, y esplenomegalia no mayor de 8 veces el tamaño normal al cabo de 2 años de terapia de reemplazo enzimático.
36. La respuesta hematológica es una de las más rápidas, con mejoría sustancial de la anemia en el primer año de TRE, evidenciada por la mejoría en los parámetros ilustrada en la diapositiva.
37. Lo mismo puede decirse de la trombocitopenia. En general, hay respuesta significativa dentro del primer año de tratamiento.
38. La respuesta ósea es más lenta, y su valoración más difícil. En general, se alcanzan las metas en unos 2-5 años de TRE. La adición de bisfosfonatos es un coadyuvante importante, y son usados ampliamente.
39. Las series pediátricas muestran una espectacular curva de crecimiento una vez se inicia la TRE. De igual forma, la medición sistemática de la calidad de vida ha demostrado incrementos espectaculares en esta variable con la TRE, que frecuentemente anteceden otras mejorías por semanas y meses.
40. Una vez establecida una pneumopatía por Gaucher, el impacto de la TRE es prácticamente inexistente.
41. En general, se considera que la respuesta ha sido adecuada a los 9 meses de la TRE si se cumplen los siguientes parámetros: Incremento de la hemoglobina mayor de 2.5 gr/dL en pacientes anémicos; incremento de más del 50% del recuento de plaquetas en pacientes trombocitopénicos; disminución mayor del 20% de la hepatomegalia; y disminución mayor del 45% de la esplenomegalia.
42. Los puntos anteriores se ratifican en esta diapositiva. Sólo quiero resaltar que la respuesta a la TRE es muy pobre para la Enfermedad de Gaucher tipo III, e inexistente para la Enfermedad de Gaucher tipo II. La dosis de imiglucerasa es objeto de controversia, especialmente por el costo del medicamento – de aproximadamente 800 dolares por cada 200 mg. Algunos centros usan 15 mg/kg, 30 mg/kg o 60 mg/kg, cada 15 días en infusión intravenosa. Hay indicios de que las dosis más altas pueden ayudar a obtener en forma más rápida los objetivos terapéuticos.
43. Gracias a un esfuerzo concertado internacional, se han diseñado recomendaciones de seguimiento a los pacientes con enfermedad de Gaucher que se ilustran en la diapositiva. En general, se hacen valoraciones de los órganos blanco cada año cuando el paciente está estable. Esto incluye pacientes que no requieren TRE, pacientes en TRE en los que alcanzaron los objetivos terapéuticos. Los pacientes en TRE que no han alcanzado los objetivos terapéuticos pueden requerir evaluaciones más frecuentes. En especial, la estimación trimestral de la actividad lisosomal con la quitotriosidasa es recomendada. Su disminución progresiva puede indicar respuesta al tratamiento. Y más importante aún, su incremento puede indicar la necesidad del reajuste de la dosis de imiglucerasa. La dosis de imiglucerasa puede ser aumentada o disminuida según los resultados. Lo que parece claro es que una vez iniciada, debe continuarse por término indefinido, pues su suspensión implica una rápida reactivación de la enfermedad, como lo puntualizó Jorge Peña en la presentación inicial de esta conferencia.
44. Finalmente, el registro mundial de enfermedad de Gaucher - nos ha permitido aprender en forma rápida sobre una enfermedad rara con la contribución de más de 5000 pacientes de todo el mundo. De estos, casi 4000 están actualmente en TRE. En una enfermedad tan rara como esta, no existe la posibilidad de los estudios fase III. El esfuerzo colegiado mundial como el Gaucher Registry es una estrategia modelo para obtener y diseminar la experticia en el manejo de esta enfermedad.
45. Para leer una buena revisión sobre el tema, recomiendo la publicación del profesor Grabowski en Lancet este año: 2008. Esta presentación fue inspirada en la realizada el 4 de diciembre de 2008, en el restaurante Hato Viejo, Medellín, Colombia, con la asistencia de los doctores Mauricio Echavarría y René Ortiz del brazo administrativo de la aseguradora encargada de la paciente; El doctor Víctor Ramos, el doctor Andrés Ávila, la doctora Paula Mazo y el hematólogo pediatra Jorge Peña; las enfermeras del servicio de hematología y oncología de la Clínica SOMA Angélica Guzmán y Erika Zapata. También asistieron Consuelo Báez, Dra. Ángela Roso, y Orlando Vásquez por Genzyme, Colombia. Genzyme patrocinó la cena. Los conceptos emitidos corresponden a los del expositor. Muchas gracias por su atención.

Ponencia en el "6th Latin American MTTC", Noviembre 2008, Buenos Aires: Molecular Targeted Therapy of Brain Tumors

A continuación está el script de la presentación del 21/11/2008 en Buenos Aires, en el marco del 6th Latin American Molecular Targeted Therapy Council Meeting.

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Los primeros 10 minutos...

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Desde la diapositiva 13 (Targeted therapy)


Presentación en PowerPoint

1. My job in the next fifteen minutes or so is to put you up-to-date in the increasingly exciting area of molecular targeted therapy for brain tumors.The topic shall be devoted entirely to targeted therapy for malignant gliomas, specifically glioblastoma in which this approach is on the clinical phase of development.
2. Glioblastoma – or GBM is the most frequent and lethal of the malignant gliomas, with a median survival after diagnosis of about 12 months. It accounts for 2/3 of gliomas. From the clinical perspective, GBM is divided into primary and secondary GBM. Primary GBM is considered to be a de-novo neoplasm, and it tends to occur in older individuals with a median age at presentation of 60. Secondary GBMs are deemed to be the result of disease progression of lower-grade gliomas, they usually occur in at a younger age, with a median age at presentation of about 40.
3. From the pathologic perspective, GBMs are characterized by a dense proliferation of neoplastic-cells, extensive nuclear polymorphism, increased mitotic activity, and necrosis – often serpentine in nature, with pseudopalisade formation. Vascular endothelial cell proliferation is the hallmark of the disease. So much so, that a double layer of endothelial cell is the minimal pathologic requirement for tissue diagnosis of GBM. In this highly vascular tumor, it is no surprise that anti-angiogenic strategies have been actively explored.
4. Many DNA aberrations have been described in GBMs. In fact, it is postulated that malignant transformation in gliomas is te result of sequential accumulation of genetic aberrations and the deregulation of growth-factor signling pathways. Primary GBMs are characterized by EGFR and PDGF abnormalities; whereas secondary GBMs are characterized by p53 mutations. Both primary and secondary GBMs exhibit VEGF overexpression. Other
5. Tumor angiogenesis is central to the biology of GBM, and it appears to be driven by VEGF. Abnormal vascular developments results in dilated, abnormal and hyperpermeable blood vessels. Restoration of vascular integrity may decrease permeability with an ensuing improvement in oxygen delivery which may enhance the cytotoxic effect of ionizing radiation and chemotherapy.
6. One of the standards-of-care for GBM is chemo-radiation therapy with temozolamide after maximal surgical resection.
7. In a large phase III trial reported by Stupp et al. for the EORTC and the NCIC, published in the New England Journal of Medicine in 2005, 573 patients were randomly assigned to post-surgical radiation therapy or chemoradiation with temozolamide 75 mg/m2 every day while on radiotherapy, followed by single-agent temozolamide 150-200 mg/m2 for 5 days, every month, for 6 months, thereafter.
8. The overall survival 14.6 months in the combination arm, compared to 12 months in those treated with radiation therapy alone. Of even more significance, the two-year survival was 26% in the chemoradiation arm, compared with 10% in the radiation therapy arm.
9. Of relevance to this discussion is the finding, published in the same issue of the NEJM, that a silenced MGMT gene appears to confer increased chemo-sensitivity to temozolamide. The MGMT is a DNA repair protein that removes alkyl groups from the O6 position of guanine, an important site of DNA alkylation. High levels of MGMT activity restores DNA after damage by alkylating agents such as carmustine or temozolamide. MGMT gene silencing by promoter methylations increases survival
10. And confers increased susceptibility to the cytotoxic effects. Epigenetic MGMT silencing is associated with an increased in survival, 21 months in those treated with chemo-radiation as compared to15 months in patients treated with radiation therapy only, with a HR of 0.45.
11. Most patients with GBM progress after initial therapy, and there is no established second-line therapy. The 5 year survival rate is a meager 5%. Temozolamide re-challenge after relapse is associated with a 21% 6-month progression-free survival.
12. In order to advance 2nd line therapy in GBM it has been proposed to use a 15% cut-off for progression-free survival as a clinical meaningful threshold for further evaluation of novel therapeutic strategies in this disease, based on the composite of the results of several trials reported by Wong et al in 1999.
13. Targeted therapy
14. A has been previously shown, there are many potential targets for GBM
15. Highlighted are the more promising drugs in clinical development for recurrent GBM. It is important to point-out the disappointing results of single agent anti EGFR, PDGFR tyrosine kinase inhibitors, with only 0-15% 6-month PFS. As Dr. Lupera mentioned earlier in this meeting, the combination of mTOR inhibitor with an EGFR tyrosine kinase inhibitor, temsirolimus and gefitinib, respectively is promising with a 6-month PFS of about 25%.
16. But, by far, the most advanced area of targeted research in GBM is with antiangiogenic therapy.
17. It is only natural to exploit the highly vascular nature of GBMs. Bevacizumab has been used with irinotecan in Phase II trials with some very encouraging results. Dr. Artur Katz gave us an enlightened talk last year on the topic. Overall a response rate of 57-63% 6-mo PFS of 46% is to be expected in second-line therapy.
18. As an example, you can appreciate the outstanding result after 7 months of therapy with Bevacizumab + Irinotecan, with a virtual complete radiologic response.
19. Cediranib is a oral Pan VEGF tyrosine kinase inhibitor in clinical development. It has a long half-life that lends itself for once-a-day dosing.
20. A NCI sponsored phase II trial was updated last week in New York. Oral cediranib was taken on a daily basis; the primary end-point was 6-month PFS. Other end-points included: response rate, overall survival, toxicity, correlative biomarker and imaging studies.
21. The treatment strategy is outlined in the graph; and the expression of relevant biomarkers to Cediranib in GBMs is shown: As expected, most GBMs express VEGFR2, PDGFR alpha, PDGFR beta.
22. The results, reported 2 weeks ago in New York are: The median PFS and OS were 117 and 227 days in 31 patients enrolled in the trial, respectively. The 6-month PFS, the primary end-point, was 26%. This result compares favorably with the 15% cut-off previously mentioned. MRI scans were consisten with transient vascular normalization – as expected based on cediranib’s mechanism of action. There was a significant decrease in brain edema and a steroid-sparing effect was achieved in the majority of patients. The toxicity profile was manageable with diarrhea, hypertension and fatigue. Two patients were removed from the study due to side-effects – fatigue in both of them. Of note, there were no intracerebral hemorrhages in any patients. Several phase I-II trials have been initiated with cediranib with lomustine in relapsed GBM, and cediranib plus temozolamide and radiation therapy in newly diagnosed GBMs.
23. This imaging sequence illustrates a very good response with cediranib, with decrease in tumor size, edema, and permeability, as reported previously by the same group.
24. Integrins are novel targets for GBM. These molecules are important for the cell-to-cell interaction, specifically, for endothelial cell proliferation and migration. They are important for the vascular integrity. Integrin alpha n beta 3 (ANB3) is highly expressed in GBM, as can be seen with the coexpression of both the integrin and the vascular cell marker CD31 in the photograph. Anti integrin agents cause endothelial cell apoptosis.
25. Cilengitide is a selective alphavbeta3 and alphavbeta5 integrin antagonist that is being actively investigated in several diseases. The mechanism of action and its biologic implications are outlined in the slide.
26. Cilengitide is currently under investigation both in first-line and in second-line therapy.
27. As a single agent, Cilengitide 2000 mg was associated with a median overall-survival of 9 months in previously treated patients with GBM. 6 month PFS was also about 25% establishing cilengitide as an exciting agent in the field.
28. Concomitant therapy with cilengitide, temozolamide and radiation therapy has been reported in a cohort of 52 patients with newly diagnosed GBM. The drug was administered twice-weekly during chemoradiation.
29. The median overall survival was 16 months.
30. As expected, patients with epigenetic silencing of MGMT exhibited superior survival.
31. A phase III trial is being designed in newly-diagnosed chemo-sensitive (ie silenced MGMT) patients with or without concurrent cilengitide in patients treated with standard chemo-radiation therapy.
32. In conclusion, molecular targeted therapy is an active area of investigation for the therapy of GBM. Anti vascular agents are important, and several of these appear to be active in second line therapy. Cilengitide, cediranib, and bevacizumab may eventually reach widespread use, if further research confirm their efficacy and safety. Even conventional cytotoxics such as temozolomide can be considered targeted therapy: they target cells unable to abate their DNA damage. Thank you.

Staff de Oncología - 2008 - 15 - Linfoma de Hodgkin estadío IV B - en recaída 2 meses depués de terminado ABVD x8 y radioterapia

Varón de 32 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia. Presentó en 30/08/2007 con tos seca de 2 meses de evolución, con desarrollo de linfadenopatías en el cuello, de gran tamaño. Se le practicó rayos X de tórax que es normal (10/08/2007), ecografía abdominal total que es normal con próstata de 40 x 34 x 27 mm, sin esplenomegalia, ni lesiones. En 17/08/2007 TAC de tórax contrastado: alteración en la morfología de la mitad superior del esternón con pérdida del patrón óseo medular cenral con áreads de menor atenuación e su interior, esclerosis e irregularidad de la cortical con edema importante de los tejidos blandos. En el espacio prevascular superior se observa masa de bordes mal definidos de 5.2 cm que compromete la arteria innominada, adenopatías paratraqueales derechas por encima de la azigos, adenopatías supraclaviculares y hacia el triángulo posterior y adenopatías axilar izquierda. Se le practicó biopsia del ganglio cervical que mostró una hiperplasia reactiva mixta (folicular y sinusoidal). Se le practicó coloración de ZN y de plata metenamina que fueron NEGATIVAS. Otros estudios: VIH negativo, anticuerpos antinucleares negativo, Toxoplasmosis IgG 0, AST (U/L): 35. ALT (U/L): 19. Leucocitos (k/mm3): 11.8. Hematocrito (%): 36.7. Plaquetas (k/mm3): 388. BK en esputo NEGATIVO. El paciente tiene síntomas B (Fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso). Nuevo TAC de cuello, tórax contrastado del 20/09/2007: Masas en mediastino anterior y que se extiende hasta la región anterior del mediastino. Se observan múltiples ganglios linfáticos en el lado izquierdo, trombosis de la vena innominada derecha, extensión de las masas a la región supraclavicular. Se le practicó biopsia de hueso esternal y de ganglio linfático, y se establece un linfoma de Hodgkin - clásico - CD15 y CD30 positivos - Se clasifica como ESTADÍO IV B - IPI Score 2/7 (Ver figura 1).


Figura 1. IPI Score


Recibe 4 ciclos de quimioterapia con ABVD con marcada mejoría clínica y un TAC que muestra respuesta completa. Se completan otros 4 ciclos de quimioterapia con intensidad de dosis del 100%. En 19/08/2008 se termina radioterapia con dosis al tumor de 600 cGy, 3600 cGy al cuello y 3060 al tórax, con adecuada tolerancia. Nuevo TAC de tórax 29/08/2008: Con adenopatías en el cuello de menos de 1 cm. conglomerados ganglionares en la porción anterior del arco aórtico sin variación con respecto a 02/2008.En 20/10/2008 TAC de abdomen: Conglomerado de adenopatías en el eje portoesplénico que mide 6.9 cm; múltiples adenopatías confluentes en la región interaortocava, paraaórtica izquierda que se extienden en sentido inferior hasta la bifurcación aórtica. Estas miden aproximadamente 34 mm. No se visualizaban previamente. Se practica FDG-PET CT Scan que no muestra actividad en el tórax superior, pero muestra gran actividad en el retroperitoneo, vértebra y un foco positivo en el pulmón (Ver figura 2).


Figura 2. FDG PET CT Scan - imagen representativa


Se le practica una biopsia dirigida por TAC que no es diagnóstica, y se le practica una biopsia dirigida por laparoscopia. Se confirma la recaida en 14/11/2008 con la ayuda de estudios de inmunohistoquímica (CD15 y CD30 positivos): depleción linfocítica. Inicia quimioterapia con ICE en 15/11/2008. Se le inician también estudios de HLA a sus 2 hermanas. Un sumario de la evolución clínica se ilustra en la figura 3.


Figura 3. Cronología de los procesos.

Pregunta
Se presenta para consideración de trasplante autólogo de médula ósea, una vez documentada quimiosensibilidad con ICE.

Presenta
Mauricio Lema Medina

Consideraciones
La Doctora Alicia María Henao Uribe conceptúa: "Los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada tiene unas tasas de remisión luego de primera línea de quimioterapia estándar, que van de 85-90% Sin embargo las tasas de recaída son hasta del 40%, dependiendo de los factores pronósticos iniciales del pacientes. Este grupo puede alcanzar una segunda remisión parcial o completa con quimioterapia estándar en un 75 a un 90%, pero raramente alcanzan la curación a largo plazo. Se ha reportado en estudios de fase II y en estudios de instituciones aisladas, que el uso de trasplante de médula ósea autólogo puede aumentar la posibilidad de supervivencia a largo plazo en estos pacientes entre un 30 a un 65% (1-7). Los resultados de estudios aleatorizados de fase III (8-9) comparando trasplante autólogo con quimioterapia de salvamento en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible han mostrado un aumento en el periodo libre de progresión conparado con el uso de quimioterapia estándar (55% vs 34% P<0.19), pero no se han mostrado diferencias en la supervivencia global, ya que los pacientes en quimioterapia estándar que recayeron fueron luego llevados a trasplante autólogo de médula ósea. Esta ventaja en el período libre de progresión se mantuvo tanto en los pacientes con recaída temprana como tardía.


Figura 1: Periodo libre de progresión en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible aleatorizados a quimioterapia convencional con Dexa-BEAM o a quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de médula ósea (BEAM + TAMO). (Tomado de: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.)


De los pacientes en recaída se han identificado diferentes factores de riesgo que identifican grupos con diferentes periodos de sobrevida libre de progresión post trasplante autólogo de médula ósea, entre ellos figuran la presencia de enfermedad extranodal, la presencia de síntomas B y una duración de la respuesta a la primera línea de quimioterapia menor a 12 meses ( tabla1). Se ha intentado hacer por tanto un enfoque individualizado para la aplicación de TAMO en estos pacientes, que van desde la aplicación de dosis estándar de citoreducción con ICE seguida de BEAM mas TAMO en pacientes con solo 1 factor de riesgo, al uso de dosis intensificadas de ICE como citoreducción seguida de dos trasplantes autólogos de médula ósea ( Tamdem TAMO) en pacientes con 3 factores de riesgo. Sin embargo en el momento falta la presencia de estudios de fase III que corroboren este tipo de enfoque. (10)



El Trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída ha sufrido del grave inconveniente de grantes tasas de muerte relacionatda con trasplante hasta de un 50%, sin mejoría de la sobrevida global. Sin embargo en la actualidad ha cobrado nuevo vigor con el uso de regímenes de acondicionamiento reducido basados en fludarabina y/o irradiación corporal total, lo que ha aumentado el número de trasplantes alogenicos para esta indicación. En términos generales este se reserva para pacientes que han recaído después de trasplante autólogo de médula ósea, en quienes se logre una buena citoreducción previo a llevarlos a trasplante. (10)

Referencias
1. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin disease. Blood 89:814-822, 1997.


2.Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al: High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin disease: Long term follow-up in 128 patients. Ann Oncol 4:767-773, 1993.


3. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin disease: A single-center 8-year study of 155 patients. Blood 81:1137-1145, 1993.


4. Phillips GL, Wolff SN, Lazarus HM, et al: Treatment of progressive Hodgkin disease with intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 73:2086-2092, 1989.


5. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al: Intensive therapy with cyclophosphamide , BCNU, etoposide + cisplatin , and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 83:1193-1199, 1994.


6. Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85:1381-1390, 1995.


7. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin disease: Analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 89:801-813, 1997.

8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.


9. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al: Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: Results of a BLNI randomised trial. Lancet 341:1051-1054, 1993.

10. Moskowitz CH: Controversies in the management of relapsed and primary refractory Hodgkin´s lymphoma. In In American Society of Clinical Oncology Educational Book, 40th Annual Meeting, 2004, pp 360-367."

Recomendación
La Dra. Henao prosigue con sus conclusiones y recomendaciones: "En resumen este es un paciente con linfoma de Hodgki esclerosis nodular estadío IVBX con com promiso de hueso ( ? Extensión directa?), que recibió 8 ciclos de ABVD entrando en remisión completa luego del 4to ciclo,consolidado con radioterapia a campo involucrado, con recaida temprana (>12 meses)en retroperitoneo, hueso y posiblemente pulmón por PET. Inició manejo con quimitoerapia de segunda línea de citoreducción con ICE a dosis estandar. Considero que el paciente debe recibir ICE por 3 a 4 ciclos o hasta máxima citoreducción, seguido de Trasplante autólogo de médula ósea ( ver comentario con la sustentación académica en este mismo blog). Estoy deacuerdo en realizar estudios de HLA a los hermanos del paciente ya que tiene un riesgo de 30 a 40% de recaída post TAMO y en ese caso, si el paciente tiene un donante intrafamiliar se podría considerar llevar el paciente a trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida, si se logra una nueva citoreducción previa."

Staff de Oncología - 2008 - 14 - Varón de 22 años, con melanoma maligno cutáneo, Breslow 0.5 mm, Clark 3 en piel de epigastrio

Varón de 22 años, sin antecedentes médicos previos, con lesión hiperpigmentada en piel de epigastrio, de 3 años de evolución, con coloración variegada, asintomático. A instancias de su familia fue evaluado por dermatología. Se le practica una biopsia (con 2 mm de margen), encontrando nevus melanocítico displásico compuesto, con cambios atípicos en el componente de unión dermoepidérmica consistente en atipias citológicas arquitectónicas moderadas. Los estudios de inmunohitoquímica establecen que se trata de un melanoma maligno invasor (Breslow 0.5 mm, Clark 3), no ulcerado. El HMB45 es positivo en las células epidérmicas. El Ki67 muestra marcación en algunas células dérmicas de tipo melanocítico en exceso del 5%. No se le han practicado estudios de extensión.

Pregunta
Además de la resección con criterio oncológico del tumor primario, se debe practicar ganglio centinela?

Presentado por
Mauricio Lema, Fernando Herazo, Juan David Figueroa

Staff de Oncología - 2008 - 13 - Mujer de 48 años, carcinoma ductal in-situ de 3 cm, con microinvasión

Mujer de 48 años de edad, en perfecto estado de salud, a quien se le establece el diagnóstico de carcinoma de mama - ductal in-situ, patrón comedo, con focos de microinvasión de 0.36 mm en 19/07/2008. Se le practica mastectomía con reconstrucción inmediata y ganglio centinela axilar encontrando un tumor de 3 cm correspondiente a carcinoma ductal in-situ con áreas de microinvasión documentadas por inmunohistoquímica (P63, miosina de cadena pesada) en 20/10/2008. Los receptores hormonales son positivos para estrógenos y progesterona, y el HER2 es indeterminado (2+, pendiente el FISH). El ganglio centinela fue negativo. No se han practicado estudios de extensión.


Preguntas específicas
Se presenta para establecer la conducta ulterior. Específicamente, si es candidata o no a hormonoterapia adyuvante, o candidata también a quimioterapia adyuvante.

Qué más nos puede aportar esta paciente?
Clarificar qué grado de microinvasión es tolerable para un enfoque como carcinoma ductal in-situ, y cuándo se debe enfocar como invasor - in search of the magic number

Presenta
Jairo Estrada, Mauricio Lema

Staff de Oncología - 2008 - 12 - Mujer de 52 años, con mieloma múltiple no secretor avanzado

Mujer de 52 años sin comorbilidades, no fumadora, que ingresa al servicio en 14/08/2008. Visita urgencias el 24/04/2008 por dolor lumbar interno de 2 meses de evolución el cual impide la deambulación , con parestesias y pérdida de fuerza muscular. Se le establece el diagnóstico de mieloma múltiple (Reporte de inmunohistoquímica: Lamda positiva y Kappa: negativa para células tumorales y positiva entre algunas células dispersas entre la población neoplásica. CD3, CD20 y mieloperoxidasa: negativa células tumorales). TAC de columna lumbar 29/04/2008 (HUSVP - Dr. Jorge Guzmán) La mineralización ósea se halla francamente alterada por múltiples imágenes radiolucidas, que remplazan el patrón trabeculas normal de todos lo cuerpos vertebrales incluidos en el estudio, del sacro y de los alerones iliacos. No hay clara lesión expansiva significativa. TAC simple de pelvis 03/05/2008 que muestra alteración de las estructuras óseas, observándose reemplazado el patrón trabecular normal, por imágenes de menor coeficiente de atenuación , de contornos no bien definidos, de distribución difusa localizados en los alerones iliácos en el hueso sacro en ambos acetábulos, en las ramas ilio e isquiopubicas bilateralmente, también se observan esto cambios en la cabeza femoral. TAC simple de cara 12/05/2008 hay presencia de lesiones líticas visualizadas tanto en los huesos de la calota como también en el ala esfenoidal bilateralmente e igualmente también en los huesos de la cara pared lateral de las orbitas. Es muy llamativo a nivel de la base del cráneo y compromete la glenoides del temporal e igualmente también los cóndilos mandibulares sin que se muestren masa adyacentes, hay compromiso de todas las estructuras vertebrales visualizadas sin que se demuestre ruptura de la cortical. Las neumatización de los senos frontales es normal e igualmente también el de las celdillas etmoidales y senos maxilares.. Ecogafría de abdomen 25/04/2008: Signos de nefropatía aguda. Colelitiasis. En 28/05/2008 se le inicia talidomida + dexametasona + acido zoledronico + warfarina con diagnóstico de MIELOMA MÚLTIPLE – NO SECRETOR – ESTADÍO 3 A. La paciente recibe 3 ciclos adicionales de terapia con TDZ, sin complicaciones, y con gran mejoría de su cuadro clínico – desempeño de ECOG de 0 (asintomática). Se presenta para posible trasplante de médula ósea autólogo luego de quimioterapia de altas dosis con melfalán.

Presenta: Mauricio Lema Medina

Staff de Oncología 2008 - 11 - 21 años, resección tumor de colon, no patología disponible

Hombre de 21 años ingresa a la clínica en 16/08/2008 por cuadro clínico de 18 horas de evolución consistente en dolor abdominal en un comienzo epigastrico aociado a diarrea líquida, vómito, fiebre subjetiva, posteriormente dolor el dolor se le localiza en fosailiaca derecha. Se realiza exámenes de laboratorio: leucocitos 13.9k/mm3, polimorfos 85.5%, PCR 3.6. Es remitido con diagnostico de Apendicitis aguda. Es valorado por cirugía general en 16/08/2008 quien programa para apendicetomía la cual se realiza en 17/08/2008 encontrando apendice retrocecal edematoso sin gangrena ni perforación. Reporte de patología: apendicitis aguda. Es dado de alta en 17/08/2008. Consulta en 21/08/2008 por malestar general, hiporexia, astenia, adinamia y dolor en hipogastrio y en hemiabdomen derecho acomnapañado de náuseas y fiebre subjetiva. Exámenes de laboratorio: PCR 21, leucocitos 8.8k/mm3, neutrofilos 75%, plaquetas 299k/mm3, hematocrito 37.2%. Es hospitalizado para descartar colección intrabdominal. Se realza TAC de abdomen en 21/08/2008 muestra presencia de proceso inflamatorio en ileon y ciego sin complicaciones derivadas de la cirugía. Se descarta colección intrabadominal; es dada de alta en 22/08/2008. En 16/10/2008 consulta nuevamente a urgencias por dolor abdominal difuso, acompañado de vómito fecaloide y deposiciones diarreicas, disminución de flatos. Exámenes de laboratorio: hematocrito 42.6%, leucocitos 6.7k/mm3, neutrofilos 5.0k/mm3, plaquetas 422k/mm3, PCR 1.4mg/dl, sodio 137, potasio 3.6, cloro 97.9, urea 29, creatinina 0.8mg/dl. Es valorado en 16/10/2008 por cirugía general. Se realizan rayos X de abdomen que muestran obstrucción intestinal total. Es llevado a cirugía en 17/10/2008, se realiza laparotomía exploradora + hemicolectomia derecha e ileotransversostomia T - T. Omentectomía, cierre de fascia; con hallazgos de obstrucción intestinal por masa de aspecto neoplásico en colon ascendente. Es dado de alta en 22/10/2008. Por error se perdió el especimen patológico.

Se presenta en staff para establecer cuál es la conducta más razonable ante esta situación clínica, y la no posibilidad de obtener el diagnóstico patológico definitivo en este momento.


Presenta: Mauricio Lema Medina

Consideraciones
El staff considera que se trata de un evento adverso. Los tumores de colon más comunes son adenocarcinoma, GIST (tumor estromal gastrointestinal) y linfomas. La preponderancia de los carcinomas es sustancial, aproximadamente 9:1. En este paciente joven puede que la proporción de tumores NO carcinoma sea un poco más alta, pero considero que el carcinoma de colon sigue siendo el diagnóstico más probable. Por lo tanto, en ausencia de otra información, se debe considerar este diagnóstico como el más probable. Además, es el diagnóstico en el que la conducta postquirúrgica puede tener impacto, veamos:

Si es un GIST, el tratamiento está terminado con la cirugía. En caso de que se trate de un linfoma, la cirugía no es curativa en general, y el tratamiento sería sistémico con quimioterapia. En esta última situación, el paciente quedó sin evidencia de enfermedad al momento de la resección, y no se presume que haya riesgos sustanciales en postergar el inicio de la quimioterapia hasta la reaparición de las masas, previa biopsia diagnóstica.

Si es un carcinoma de colon, se trataría de un carcinoma de colon de alto riesgo por su situación clínica (obstrucción intestinal), y la adición de quimioterapia adyuvante incrementaría su supervivencia en aproximadamente 20%. Como los riesgos inherentes a la quimioterapia son bajos, se considera que hay preponderancia del beneficio potencial.

En síntesis: si es un linfoma, nos daremos cuenta en el futuro, y el peligro potencial de no iniciar tratamiento en este momento para el paciente no es alto. Si es GIST el tratamiento quirúrgico es el recomendado, y ya se efectuó. Si es carcinoma, y no le ofrecemos tratamiento adyuvante, le negamos puntos de supervivencia y curabilidad a largo plazo.

Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario en sangre, y nuevo TAC de tórax, abdomen y pelvis para la búsqueda de enfermedad neoplásica residual. Si esta se encuentra, practicar biopsia. Si no se encuentra, ofrecer 6 meses de trataminto adyuvante con el diagnóstico de trabajo de carcinoma de colon de alto riesgo (i.e. estadío III). Si el antígeno carcinoembrionario está alto, nos aporta evidencia circunstancial que nos apoyaría en la recomendación actual.

Uno de los miembros del staff informa que una situación similar con pérdida del material quirúrgico en un paciente joven - con cáncer gástrico - ocurrió en su sitio de trabajo. Se manejó con idéntico criterio y recibió terapia adyuvante como carcinoma. El paciente recidivó, y se estableció que era carcinoma gástrico.

Recomendación
Practicar TAC de tórax, abdomen y pelvis; antígeno carcinoembrionario. Biopsiar las lesiones que aparezcan en la imagen. Si no hay lesiones en la imagen, proceder con quimioterapia adyuvante como si fuera un carcinoma de colon de alto riesgo.

Participan en la junta
Rubén Darío Salazar Corcho (Oncólogo Clínico)
Víctor Augusto Ramos González (Oncólogo Clínico)
Mauricio Luján Piedrahita (Oncólogo Clínico)
Mauricio Lema Medina (Oncólogo Clínico)

Resumen elaborado por
Mauricio Lema Medina

Citokeratinas

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La medicina avanza a velocidades gigantescas. Ya vamos tan adelante, que los patólogos ya no se comprometen con los diagnósticos morfológicos. Casi siempre recomiendan estudios de inmunohistoquímica. La pesadilla sólo comienza cuando solicitan unos pocos marcadores que se demoran una semana (por razones sólo conocidas por ellos). La pesadilla continúa cuando los estudios iniciales inducen otros estudios adicionales, pues los solicitados no clarificaron nada. Mientras tanto, el paciente se deteriora rápidamente - situación que no los apresura en lo más mínimo. El nuevo set de marcadores también se demora una semana. Al final obtenemos una "chorrera" de marcadores positivos, negativos, positivos en las células tumorales, positivos en las células no tumorales, marcaciones intermedias, no específicas, y las irrelevantes. Sin mencionar el tan temido agotamiento de material. La pesadilla permanece en un estado de desasosiego severo cuando la lista de tumores potenciales incluye mesotelioma, tumor de Merckel, células transicionales que no cuadran PARA NADA con la clínica del paciente o el origen de la muestra. O la lista que dice: "no se excluyen neoplasias de origen gastrointestinal, pulmonar, mama u ovario".

Saben tanto, que no saben nada - y nos arrastran en su ignorancia. Al final, terminamos utilizando el primer informe para guiar el manejo, 15 días después, el paciente con 1 punto del ECOG más y 5 kilos menos ... pero quién se aguanta a la familia preguntando si no deberíamos hacerle los estudios adicionales que sugirió el patólogo?

FUCK THEM ALL!

Staff de Oncología 2008 - 11 - Profilaxis del sistema nervioso central para linfoma de Burkitt estadío IA

Paciente de 23 años con masa nasofaríngea en 02/2008: tumor de células pequeñas y azules más compatibles con linfoma. Pendiente marcadores de inmunohistoquimica. La patología muestra CD20, Ki67 POSITIVOS; Negativas para CD3, bcl-2, CD34 y TdT: Linfoma de Burkitt. En 13/03/2008 TAC de tórax, abdomen y pelvis CONTRASTADO: NEGATIVO para malignidad. Se inicia Hiper-CVAD en 25/03/2008, recibe 6 ciclos con respuesta completa inmediata, seguido por radioterapia a campo comprometido con dosis total 3060 cGy (Terminó en 08/10/2008). La paciente recibió 1 dosis de quimioterapia intratecal durante el segundo ciclo. Radioterapia propone irradiación craneal profiláctica. Se discute la opción de terminar la terapia intratecal con 3 administraciones adicionales. La paciente desea establecer los riesgos y beneficios de proceder con alguna de estas maniobras, o prescindir de las mismas y dar por terminado el tratamiento.

Presenta
Mauricio Lema Medina

Rejilla de decisión: EBC - adjuvant Rx

Rejilla de decisión: NSCLC - primera línea

Staff de Oncología - 2008 - 10 - Mujer de 29 años con PNH - aplásica - sin donante intrafamiliar histocompatible

Paciente de 29 años, mujer, sin enfermedades médicas previas. Consulta por abundante sangrado vaginal, con múltiples consultas por la misma situación, 21/04/2008 realizan PIE en Suero : Negativo; igual exámenes de laboratorio Hemoglobina 6.3g%, hematocrito 17.5%, leucocitos 1.840k/mm3,Recuento de plaquetas 16.00k/mm3,21/04/2008 ECOGRAFIA DE ABDOMEN TOTAL con hallazgos clínicos son sugestivos de hemorragia transhormonal, 22/04/2008 hemoglobina 9.1%;24/04/2008 fue hospitalizada por una trombicitopenia hemoglobina 10.8%, hematocrito 30.1%, leucocitos 3.310k/mm3, plaquetas 41.000k/mm3, con salida espontánea de equimosis por todo el cuerpo, 28/04/2008 con mielograma con hipo celular con escasez particulares no hay infiltración de leucemia. Biopsia de médula ósea con celularidad del 10% aproximadamente, representada por pequeños acumulos de la serie eritroide, granulositica y menor cantidad de eosinofilos y plasmocitos: Hipoplasia severa. En 02/05/2008 ESTUDO CROMOSOMICO: Constitución Cromosomica 46xx Normal, No de Metafases Analizadas 25. La paciente es dada de alta el 06/05/2008. El 14/05/2008 exámenes de laboratorio de control Hemoglobina de 7.0%, hematocrito 21.5%, plaquetas 30.0k/mm3, se transfunde con 3unudades de glóbulos rojos,23/05/2008 con ordenes de medicamentos: eritropoyetina, prednisolona y ciclosporina. No le autorzaron los medicamentos, y no los recibe al momento de mi primera evaluación, desde el 08/05/2008. Trae hemograma del 17/06/2008: Leucocitos (k/mm3): 3.5. Hematocrito (%): 31.9. Plaquetas (k/mm3): 28. La paciente lleva cuatro transfusiones de glóbulos rojos / plaquetas. En 29/05/2008 Citometría de flujo que muestra inmunofenotipo con 2 subpoblaciones en neutrófilos y monocitos para CD55 y para CD14 en monocitos, sugestivos de hemoglobinuria paroxística nocturna (Fundación Santa Fé de Bogotá, CF2008001098, Carlos Eugenio Saavedra Andrade). Trae estudios de histocompatibilidad de sus hermanos documentándose que no hay donantes intrafamiliares compatibles. Plaquetas de 19k/mm3. Leucocitos (k/mm3): 6.7. Hematocrito (%): 24. Con evidencia de S. de Cushing e intolerancia a la ciclosporina. Se presenta para establecer opciones de tratamiento. Específicamente, si se debe proceder con timoglobulina, o no?

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 05: "Highlights of 2008"

La última sesión del 33rd ESMO Congress de Estocolmo, el 16/09/2008, se dedicó a la presentación de estudios importantes en el ámbito de la oncología que NO son primicia (ie. Han sido presentado en otros congresos). Martine Piccart y José Baselga fueron los chairmen de la sesión.

A continuación, voy a dar mi versión de los hechos:

1. ABCSG-12: El Dr. R. Greil (Austria) presentó los resultados del ABCSG-12 (Austrian Breast & Colon Cancer Study Group - Trial 12) en el que se hicieron 2 preguntas sobre mujeres premenopáusicas con carcinoma de mama resecable, y con receptores hormonales positivos, tratadas con goserelina: 1. Son los inhibidores de aromatasa superiores al tamoxifén en este grupo de pacientes? y 2. Son útiles los bifosfonatos en este grupo de pacientes?. Los investigadores del ABCSG-12 trataron de llevar el beneficio observado con inhibidores de aromatasa en mujeres postmenopáusicas a las mujeres premenopáusicas (con el bloqueo gonadal apropiado), para la primera pregunta. Sobre el uso de bisfosfonatos, los investigadores se basan en la contundente evidencia de los efectos antiangiogénicos, anti-invasores de matriz ósea, así como los efectos antitumorales directos que ha sido establecida para este grupo de medicamentos.

Se practicó un estudio de 1803 pacientes premenopáusicas, con carcinoma de mama operable, con menos de 10 ganglios positivos, hormonosensibles (con receptores de estrógeno o de progesterona positivos en el especimen tumoral), que no recibieron quimioterapia (excepto quimioterapia neoadyuvante). Las pacientes fueron aleatorizadas en un ensayo 2 x 2 con diseño factorial en cuatro brazos: 1. Tamoxifén 20 mg vía oral cada día por 3 años, 2. Anastrozol 1 mg vía oral cada día por 3 años; tanto el grupo de tamoxifén como el de anastrozol fueron a su vez aleatorizadas en: 3. Ácido zoledrónico 4 mg intravenoso cada 6 meses, y 4. No ácido zoledrónico. Todas la pacientes recibieron goserelina 3.6 mg subcutáneo cada 28 días por 3 años.

La primera pregunta, Tamoxifén vs Anastrozol, mostró que no hay beneficio del inhibidor de aromatasa en este grupo de pacientes, con una DFS (Supervivencia libre de enfermedad) a 4 años del 92% en ambos grupos. La OS (Supervivencia global) fue de casi 98% en ambos grupos.

Las pacientes que recibieron ácido zoledrónico mostraron un DFS a 4 años superior con un HR (Hazard-Ratio) de 0.64, y una RFS (Supervivencia libre de recidiva tumoral) también superior con un HR de 0.65. Lo que se tradujo en una diferencia en la supervivencia que casi alcanzó la significancia estadística. La disminución en recurrencia local y en cáncer de mama contralateral fueron particularmente notorias. Las curvas de supervivencia se separan a partir de los 2 años de seguimiento, y el proceso de divergencia continúa aumentando a medida que pasa el tiempo.

El Dr. Colleoni (Italia) discute el estudio y establece que claramente no hay beneficio con el uso de anastrozol, pese a que considera el seguimiento demasiado corto. Con respecto a los bisfosfonatos, también considera que el tiempo de seguimiento es demasiado corto, y le sugiere una análisis de las interacciones entre los diferentes brazos para tratar de establecer si otras variables pudieron afectar los resultados (distintas al brazo seleccionado). En conclusión: Este estudio no debe cambiar el estándar de manejo actual, aún. Los resultados de los estudios TEXT, SOFT, AZURE, NSABP B34, GAIN y NATAN nos van a clarificar muchas de las preguntas que ABSCG-12 empezó a responder.

2. AVADO: El Dr. Schneeweiss (Alemania) presentó los resultados del estudio AVADO que aleatorizó 736 mujeres con carcinoma de mama metastásico, en primera línea, en tres grupos: 1. Docetaxel (100 mg/m2/día 1, cada 3 semanas)(D), 2. La misma dosis de docetaxel + Bevacizumab (7.5 mg/kg/día 1, cada 3 semanas) (ldBD), 3. La misma dosis de docetaxel + Bevacizumab (15 mg/kg/día 1, cada 3 semanas)(hdBD). Las pacientes que progresaron, se les permitió recibir el medicamento experimental (se premitió el cross-over). El desenlace principal fue la PFS.

La respuesta fue superior en las pacientes que recibieron Bevacizumab así: 44%, 55%, y 63%, para D, ldBD, y hdBD, respectivamente. El PFS también fue superior en el grupo que recibió bevacizumab, así: 8, 8.7, y 8.8 meses, para D, ldBD, y hdBD, respectivamente, con un HR de 0.79 a favor de los grupos tratados con bevacizumab (p=0.03 y 0.0095 para el ldBD y el hdBD, respectivamente). El hdBD parece más eficaz que el ldBD pero la diferencia no alcanzó significancia estadística (y el estudio no fue diseñado con la potencia suficiente para establecer esta diferencia). El beneficio del bevacizumab se observó en todos los subgrupos analizados: hormonosensible, todas las edades, volumen de enfermedad metastásica, etc.

Las paciente previamente tratadas con taxanos derivaron MÁS beneficio cuando recibieron el bevacizumab, por razones que no están claras.

La Doctora M. Piccart (Bélgica) hizo el análisis de AVADO poniéndolo en contexto junto con el estudio E2100. Inició estableciendo la fortaleza del AVADO sobre el E2100 por ser doble ciego. En especial, criticó los resultados sobre la mejoría de la calidad de vida observada en el E2100, ya que es difícil suprimir los sesgos inducidos en este tipo de análisis en estudios que no son doble ciego. También comentó que los mejores resultados observados en el E2100 pueden estar relacionados con el taxano elegido y su forma de administración. Postuló la posibilidad de que el paclitaxel semanal fuera, a su vez, un agente angiogénico que potencializa la acción del bevacizumab.

El NO beneficio en la supervivencia global observada tanto en el E2100 y el AVADO constituyen debilidades fundamentales, aunque admitió que el beneficio en la supervivencia es difícil de establecer en este tipo de estudios en los que hay disponibilidad de muchas terapias de rescate. Parte de la explicación para el NO incremento en la supervivencia en el AVADO puede deberse al cross-over; pero, de mayor importancia, la Dra. Piccart resalta nuestra actual ignorancia sobre la adecuada identificación de aquellas pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia antiangiogénica. "Es una ironía", dice, "que no se puedan identificar las pacientes que se benefician de la terapia dirigida".

Inmediatamente, pasa al tema del costo alto del Bevacizumab que es del orden de 74-123 mil Euros por QALY ganados, lo que equivale a unos 5000 Euros/mes.

En conclusión, la Dra. Piccart nos informa que va a utilizar el bevacizumab cuando se requiere de una respuesta rápida, pues no encuentra razones potentes (compelling fue la palabra que utilizó) para incorporarlo en otras pacientes. Vuelve a enfatizar la importancia de identificar las pacientes para poder adecuar el tratamiento a sus características, especialmente por el alto costo de adquisición de estos medicamentos.

La doctora Piccart considera que el Bevacizumab puede ser particularmente útil en cáncer de mama temprano, y urge el reclutamiento de pacientes en el E5103 y BEATRICE para establecer su eficacia. El VEGF está alterado muy temprano en la historia natural de las neoplasias, y mientras más temprano se utilicen terapias que lo silencien, menos competencia de otras anormalidades potenciales va a tener, cita como razón para las aseveraciones sobre antiangiogénicos en enfermedad temprana.

3. Mutación del K-RAS en el CRYSTAL: El Dr. E. Van Cutsem (Holanda) presentó el análisis del subgrupo de aproximadamente 540 pacientes que participaron en el estudio CRYSTAL a quienes se les estableció la presencia o ausencia de la mutación del gen K-RAS, y su impacto en la supervivencia. El estudio CRYSTAL enroló 1198 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico, en primera línea, en dos brazos: Cetuximab + FOLFIRI y los comparó con FOLFIRI como brazo estándar.

De los pacientes analizados, aproximadamente 40% tenían K-RAS mutados (mKRAS), los otros no exhibieron esta mutación (wtKRAS). Lo que hace particularmente importante este estudio, es que se observó que en pacientes con wtKRAS la adición de cetuximab obtuvo un PFS a 1 año de 43% en el grupo que recibió cetuximab, comparado con 25% en el grupo control, con un HR 0.68. Lo que se tradujo en una supervivencia mediana de 9.9 meses (Cetuximab) comparado con 8.7 meses (Control). La tasa de respuestas también fue mayor en el grupo que recibió cetuximab (59%) al compararla con el control (43%), con p=0.0025, en este mismo subgrupo. La supervivencia global en el subgrupo wtKRAS que recibió cetuximab fue de 24.9 meses comparado con 21 meses en el grupo control (no alcanzó significancia estadística). La supervivencia a 2 años fue del 51% y 44%, respectivmaente en el grupo que recibió cetuximab y el control, respectivamente.

En contraste, los pacientes con mKRAS no derivaron ningún beneficio de la adición del cetuximab, con una supervivencia global de 17 meses, no diferencias en el PFS, etc.

El Dr. Van Cutsem concluye que no hay ningún beneficio en adicionar cetuximab a los pacientes con wtKRAS, y que se debe establecer la presencia o ausencia de este marcador en los pacientes potencialmente candidatos a este medicamento con cáncer de colon metastásico. Estos resultados constituyen el primer marcador molecular para la selección de una terapia dirigida.

El Dr. J. Tabernero (España) corroboró los hallazgos presentados por el Dr. Van Cutsem.

3. RAD 001: Everolimus en carcinoma de células renales avanzado, previamente tratados con sunitinib o sorafenib. No estuve en esta charla. No la puedo resumir.

4. FLEX: En el FLEX se aleatorizaron 1135 pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas avanzado (estadíos IIIB húmedos, estadío IV), con expresión del EGFR en el especimen tumoral en al menos 1% de las células tumorales, con desempeño de la ECOG 0, 1, y 2 para recibir uno de los 2 tratamientos siguientes: Cetuximab + Cisplatino + Vinorelbina (CCV), o Cisplatino + Vinorelbina. El estudio mostró un incremento en la supervivencia mediana de 1.2 meses de 10.1 a 11.3 meses a favor del grupo que recibió cetuximab (p=0.044); con un incremento absoluto en la supervivencia a un año del 5% (47 vs 42%), también a favor del cetuximab (HR 0.86). La tasa de respuestas fue superior en el grupo CCV (36 vs 29%). No hubo diferencias en el PFS entre ambos brazos. En el FLEX fue un estudio mundial, con participación de asiáticos (aproximadamente 11%). A diferencia de otros estudios, 17% de los pacientes enrolados incluyeron pacientes con un desempeño de la ECOG de 2 (este grupo de pacientes estarían excluidos de todos los otros estudios clínicos, hasta ahora). El expositor también nos informó que los pacientes aleatorizados en CCV tuvieron menor probabilidad de recibir inhibidores de tirosina kinasa (TKI) en segunda línea. Los beneficios se observaron en los subgrupos: caucásicos, adenocarcinoma y carcinoma escamocelular, etc.

Se concluye que la combinación cetuximab + quimioterapia es un nuevo estándar en carcinoma de células no pequeñas avanzado.

El FLEX fue discutido por J. Van Meerbeck (Holanda) quien conceptuó que la comparación apropiada debió haber sido con una combinación más eficaz como bevacizumab + paclitaxel + carboplatino, o con quimioterapia que incluya pemetrexed; que se debe establecer el impacto de las terapias de segunda línea en el análisis de los estudios en cáncer del pulmón; que la ausencia de mejor respuesta con PFS es muy preocupante. Cita un estudio de Silvestri de 1999 en el que, afirma quien discute, que sólo 25% aceptarían recibir tratamiento con toxicidad leve que les ofrezca un incremento en la supervivencia de 1.2 meses (en contraste, el 50% de los pacientes lo aceptarían por un incremento de la supervivencia mediana de 3 meses) (Silvestri G, Pritchard R, Welch HG. Preferences for chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: descriptive study based on scripted interviews BMJ 1998;317:771-775). Concpetúa ademas que la decisión de incluir pacientes con expresiones de EGFR del orden de 1% no es la utilizada en otros estudios que normalmente reclutan pacientes con >10%. Qué evidencia hay de que la población seleccionada es la apropiada?

Concluye el Dr. Van Meerbeck que el incremento en la supervivencia observado en el FLEX no puede ser explicado sin lugar a dudas al cetuximab pues hubo diferencias en el tratamiento posterior que pudieron haber impactado este resultado. Considera que se deben practicar otros estudios.

5. CONKO-01: En el CONKO-01 se aleatorizaron 354 pacientes con carcinoma de páncreas resecado a uno de dos grupos: Gemcitabina 1000 mg/m2 días 1, 8, y 15, cada 28 días por 6 ciclos (G); versus observación (O). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) mediana fue de 6.9 y 12.9 meses, a favor del grupo G (HR 0.3), y la OS mediana fue de 22.8 y 20.2 meses. La supervivencia a 3 y 5 años fueron de 36.5%, 19.5%, 21% y 9%, para los grupos G y O, respectivamente. Aproximadamente 20% de los pacientes tuvieron resecciones R1.

El estudio fue discutido por una norteamericana quien nos informa que no ha habido un gran avance en el área en los diferentes estudios como el GITSG, EORTC, ESPAC RTOG 9704, CONKO-01 con supervivencias medianas de 21, 17, 20.1,20.5 y 22.8 meses, respectivamente. Que podemos aceptar que la supervivencia libre de enfermedad es un buen marcador para la supervivencia global en carcinoma de páncreas, lo que puede permitir que el área avance más rápidamente.

Particularmente relevante para el área son los resultados del ESPAC-3 que comparará fluoropirimidinas con Gemcitabina.

La inclusión de pacientes con resección R1 ("a fact of life" en la oncología de cáncer páncreas) debe considerarse en los estudios, y felicitó a los investigadores por no haberlos excluido.

Este es un estudio positivo.

Mi opinión
No hay duda en mi mente que hay que establecer si hay mutación o no del K-RAS en pacientes con cáncer de colon que sean candidatos potenciales a cetuximab. Los pacientes con mutaciones del K-RAS no deben recibirlo.


La Gemcitabina es el nuevo estándar de tratamiento para pacientes con carcinoma de páncreas resecado. No sólo tuvo una supervivencia global superior a todos los otros estudios, sino que lo obtuvo con una proporción relativamente alta de pacientes que no hubieran sido candidatos para esos otros estudios (ie. pacientes con enfermedad microscópica residual presumida - R1).

Los resultados del FLEX son positivos, y la adición de Cetuximab a quimioterapia puede ser particularmente eficaz cuando se requiere de una respuesta rápida en pacientes que no son candidatos a terapia antiangiogénica - escamocelular, metástasis cerebrales, etc. Considero que quien lo discutió no fue justo en su valoración de los resultados pues no apreció la inclusión de pacientes con desempeño ECOG de 2 que hubieran sido excluidos de todos los otros estudios. Algún tinte de preocupación por los aspectos económicos del tratamiento seguramente preocupó - conciente o inconcientemente - al expositor. Me preocupa que la expresión de EGFR tenga que ser establecida antes de proceder con esta terapia. Este test no está disponible en Colombia, y su ausencia es una dificultad que tiene que ser resuelta si el agente se va a utilizar.

La adición de Bevacizumab a Docetaxel es una opción para pacientes con carcinoma de mama metastásico, y la evidencia lo demuestra con el AVADO. Si bien es cierto que el estudio tiene limitaciones, es un estudio POSITIVO. La discusión de la Dra. Piccart estuvo, en mi opinión, demasiado centrada en los aspectos económicos que se derivarían de su implementación generalizada. Sólo así se puede explicar el que considere la combinación como válida cuando la paciente requiere de respuesta inmediata (lo que demuestra claramente que la Dra. Piccart conceptúa que la combinación es eficaz), pero que no lo haría con otras. Qué es lo que hace distinto a las otras. O de otra forma, si el medicamento fuera gratis, cambiaría la proporción de pacientes que reciben el bevacizumab? Creo que la respuesta sería si. Si ello es así, creo que es profundamente infortunado que los estudios científicos sean discutidos a la luz de aspectos no científicos, pues se escudan en la autoridad científica que possen (muy alta en el caso de la Dra. Piccart) para promover su agenda no científica. Eso se llama política, no ciencia. Infortunadamente, la mayoría somos demasiado tontos para identificar la diferencia.

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 04: Simposio Presidencial

Cinco estudios grandes fueron presentados en el simposio presidencial de el ESMO Congress de Estocolmo.

1. AVAiL: C. Manegold, de Alemania, presentó los resultados de supervivencia del estudio AVAiL que enroló 1043 pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas, no escamocelular, estadíos IIIB y IV (aNSqNSCLC) en tres grupos: Cisplatino + Gemcitabina (80 mg/m2 día 1, 1250 mg/m2 día 1 y 8, cada 21 días, por 6 ciclos) (GC), o GC + Bevacizumab 7.5 mg/kg cada 21 días (ldBGC), o GC + Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días (hdBGC). El bevacizumab se continuó cada 3 semanas hasta evidencia de progresión de la enfermedad. Previamente, se reportó sobre el desenlace principal que fue la supervivencia libre de progresión (PFS) encontrando que los pacientes que recibieron bevacizumab tuvieron una PFS de 6.8 meses, comparado con 6.2 meses (HR 0.75, estadísticamente significativa). La supervivencia global (OS) fue de 13.1 para GC y 13.6 para BGC. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

En su discusión, Manegold nos informó que la supervivencia en las 3 líneas fue excepcionalmente prolongada. De hecho, es la más larga reportada en aNSCLC. El uso de quimioterapias de segunda línea puede ayudar a explicar este fenómeno. Procedió a mostrar un análisis de subgrupo no planeado entre los pacientes que recibieron quimioterapia de segunda línea, versus los que no, y encontró que la supervivencia mediana de los que recibieron GC es 7.3 meses, comparada con 8.7 meses en los que recibieron BGC, con un HR de 0.84 (hubiera sido estadísticamente significativa si fuera válida).

Doctor Manegold concluye que el AVAiL es un estudio positivo por su incremento en la PFS como fue reportado previamente. No se encontró influencia en la supervivencia global posiblemente por el uso de quimioterapia de segunda línea. El diseño del estudio no anticipaba una supervivencia mediana tan prolongada en todos los brazos.

El Dr. Soria (Francia) discutió el AVAil así: Resaltó la historia del estudio, que inicialmente iba a ser un estudio de 3 brazos para elegir el más promisorio (el de baja dosis o altas dosis de Bevacizumab) y reclutar 1000 pacientes. Cuando salieron los resultados del E4599, se decidió continuar con los 3 brazos disminuyendo efectivamente la potencia del estudio para encontrar diferencia en la supervivencia a aproximadamente 65%.

También resaltó que el grupo de pacientes enrolado en el estudio AVAiL constituye un grupo de buen pronóstico: Los no fumadores constituyeron 24% de los pacientes, predominio de las histología adenocarcinoma.

También mostró como el 65% de los pacientes en el AVAiL Trial recibieron quimioterapia de segunda línea (más del doble que los encontrados en los estudios previos).

El Dr. Soria se embarcó en un análisis combinado de AVAiL y el E4599 encontrando un HR de 0.75, y 0.89 para PFS y OS, respectivamente.

Concluye el Dr. Soria que el Bevacizumab puede ser prescrito junto con carboplatino + paclitaxel o con cisplatino + gemcitabina. No es un estándar mandatorio pues los resultados de otros estudios están en el mismo rango que el presentado. En estudios futuros se debe hacer un seguimiento muy estrecho de las segundas líneas. Si se utiliza carboplatino + paclitaxel la dosis es 15 mg/kg; si se utiliza cisplatino + gemcitabina la dosis óptima es 7.5 mg/kg. No está claro si se debe mantener o no el bevacizumab, pero los 2 estudios positivos lo han continuado hasta evidencia de progresión.

Dr. Soria urge a la comunidad científica para que haga esfuerzos para IDENTIFICAR adecuadamente aquellos pacientes que se benefician de esta (y otras) terapias dirigidas como una forma de aumentar la efectividad, maximizando la relación costo : beneficio.

Uno de los asistentes preguntó por qué se había elegido Gemcitabina como el pilar de la investigación en el AVAiL haciendo referencia a los hallazgos recientes que demuestran que la Gemcitabina es posiblemente más eficaz para los pacientes con carcinoma escamocelular, en tanto que pemetrexed parece ser más eficaz para los pacientes con carcinoma no escamocelular. El Dr. Manegold le informa al paciente que el diseño y conducción del AVAiL ocurrió ANTES de saberse esta diferencia.

Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. BO17704 (AVAIL): A PHASE III RANDOMISED STUDY OF FIRST-LINE BEVACIZUMAB COMBINED WITH CISPLATIN/GEMCITABINE (CG) IN PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED OR RECURRENT NON-SQUAMOUS, NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)

2. IPASS: T. Mok (China) presentó el resultado del IPASS: Gefitinib vs Carboplatino / Paclitaxel en más de 1000 pacientes con adenocarcinoma avanzado (Estadíos IIIB y IV), no fumadores o fumador no pesado (definido como aquellos exfumadores que cumplan las siguientes reglas: <10 ppy y >15 años de cese de tabaquismo). El estudio fue realizado en Asia. Las mujeres fueron 79% de los pacientes enrolados. El estudio mostró un EFS similar para ambos grupos: 6.7 meses. La supervivencia mediana fue de 17-18 meses. Las curvas de supervivencia son muy interesantes, pues muestran un beneficio inicial en los pacientes que recibieron quimioterapia, seguido por un beneficio incremental para los pacientes que recibieron gefitinib. Esencialmente, el estudio fue negativo.

El Dr. Mok logró obtener muestras de aproximadamente 250 pacientes para análisis de la mutación de EGFR, encontrando una frecuencia de mutación del gen del EGFR del 67% (incluyendo en 49% de los hombres). Para aquellos pacientes que tenían mutación del EGFR (mEGFR) el HR de respuesta fue de 0.48 a favor del grupo que recibió gefitinib (con respuesta del 79%). Los pacientes sin mutaciones del EGFR (wtEGFR) no respondieron a gefitinib (respuesta del 1.1%). Sin embargo, la presencia o ausencia de mutación del EGFR también afectaron la probabilidad de respuesta con quimioterapia. Los pacientes con mEGFR también exhibieron mayor quimiosensibilidad con respuestas del 43%, comparado con wtEGFR con respuestas del 23%.

El análisis hecho por F. Capuzzo (Italia) nos informa que el esquema de control no constituye un estándar aceptable actualmente (Pemetrexed + Cisplatino, Bevacizumab + Quimioterapia); mEGFR indicó tanto probabilidad de respuesta con el gefitinib como con quimioterapia. Qué hubiera pasado si la quimioterapia hubiera sido continuado?. Finalmente, se debería confirmar los resultados en la población no asiática con una mejor quimioterapia de control. Sugiere que los TKI pueden continuar después de quimioterapia. Dr. Capuzzo nos informa que el gefitinib no está listo para ser usado en primera línea fuera de un ensayo clínico controlado en este grupo de pacientes.

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS)

3. VICTOR: RSJ Midgley (Inglaterra) nos presentó un estudio con Rofecoxib adyuvante en carcinoma colorrectal estadíos II y III. El estudio fue negativo en parte, posiblemente, porque el rofecoxib fue sacado del mercado durante el reclutamiento para este estudio. Como en otros estudios, se hicieron análisis de los SNPs, y torturando la data lo suficiente, esta empezó a confesar, para la alegría de muchos, incluyendo E. Van Cutsem, quien lo discutió con mas pena que gloria. Sigue siendo un estudio negativo. En lo que a mí concierne, el tema está muerto.

Midgley R, McConkey CC, Langman MJ, et al. VICTOR: A PHASE III PLACEBO-CONTROLLED TRIAL OF ROFECOXIB IN COLORECTAL CANCER PATIENTS FOLLOWING SURGICAL RESECTION

4. OVA-301: BJ Monk (USA) presenta los resultados del OVA-301 que compara Doxorrubicina peguilada liposomal (PLD) 50 mg/m2 cada 4 semanas contra la combinación de PLD 30 mg/m2 + Trabectedina 1.1 mg/m2 cada 3 semanas, en pacientes con carcinoma de ovario (trompas de falopio y carcinomatosis peritoneal) recidivante, en un ensayo patrocinado por Johnson & Johnson. El estudio excluía pacientes con más de 1 línea, refractarios primarios a cisplatino, y pacientes que recibieron previamente antraciclinas. PFS fue el desenlace terminal principal. Todos las pacientes habían recibido previamente platino, y la mayoría habían recibido también paclitaxel. La PFS de las pacientes que recibieron PLD fue de 5.8 meses, comparada con 7.3 meses en la combinación (HR 0.79, p=0.01). La supervivencia mediana es 20 meses, pero todavía no ha madurado lo suficiente. No se encontró diferencias en respuesta con la combinación al comparar resistentes a platino con las parcialmente sensibles (Se denominan parcialmente sensibles aquellas pacientes que recaen de 6-12 meses después de la última dosis de platino, se denominan resistentes a platinos aquellas que recaen antes de los 6 meses, y se denominan sensibles a platino cuando recaen después de 12 meses). La toxicidad es similar a otras quimioterapias, con riesgo de neutropenia febril del 9%.

El Dr. C Sessa (Checoslovaquia) dice que el brazo control no fue el apropiado, pues del MITO 8 Trial ha demostrado que la combinación paclitaxel + platino es superior a PLD (no conozco este estudio). Por lo anterior, no considera que la trabectedina + PLD es una combinación superior al estándar.

Monk BJ, Herzog TJ, Kaye S, et al. A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF TRABECTEDIN WITH PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN (PLD) VERSUS PLD IN RELAPSED, RECURRENT OVARIAN CANCER (OC)

5. MRC BR12: SM Lee presentó los resultados comparando PCV contra temozolamida en pacientes con gliomas de alto grado recidivante. A su vez, los pacientes que recibieron temozolamida fueron aleatorizados en 2 grupos: Temozolamida 200 mg/m2/día por 5 días cada mes (TMZ5) o Temozolamida 100 mg/m2/día por 21 días (continua) (TMZ21). Los resultados son que no hay diferencias en el PFS, ni en el OS. Los pacientes con TMZ21 tuvieron resultados inferiores a los TMZ5 en cuanto a calidad de vida, supervivencia global.

El análisis de R. Stubb (Checoslovaquia) no agregó ni quitó nada.

Lee SM, Brada M, Stenning S, et al. A RANDOMISED TRIAL OF PROCARBAZINE, CCNU AND VINCRISTINE (PCV) VS TEMOZOLOMIDE (5-DAY OR 21-DAY SCHEDULE) FOR RECURRENT HIGH GRADE GLIOMA (MRC BR12, ISRCTN83176944)

Mi opinión
En mi opinión el AVAiL es un estudio francamente positivo que le agrega un agente al armamentario terapéutico para los pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas - no escamocelular. Si el medicamento fuera gratis, todo el mundo lo estaría recibiendo (los candidatos oficiales, y muchos de los otros). Como no es gratis, tenemos que ver cómo se financia, y ello puede ser difícil pues es extraordinariamente costoso.

El IPAS parece demostrar que el gefitinib sólo funciona en pacientes con mutación del EGFR. Fuera de eso, no me ayuda mucho pues el medicamento no está disponible en Colombia, no muchos de los pacientes con cáncer del pulmón son no fumadores o "light smokers", no tengo acceso a establecer el estado mutacional del EGFR de mis pacientes y, finalmente, no está claro si funciona en no asiáticos.

Con respecto al OVA-301, considero que es un estudio positivo que claramente demuestra la superioridad de la combinación de trabectedina + PLD al compararla con PLD. Puede que la PLD no sea la droga de elección para este grupo de pacientes, pero eso parecemos ignorarlo casi todos los oncólogos de la comunidad que la usamos como tal. Considero que el análisis del Dr. Sessa fue injusto - el que el investigador sea norteamericano pudo haber inclinado al Dr. Sessa en su contra.

La inclusión de los estudios VICTOR y MRC BR12 no son justificables para este tipo de sesión. Pudieron ser presentados en una sesión oral normal o, mejor aún, en un poster. Sus métodos y resultados son cuestionables. Considero que hubo razones NO médicas para incluirlos.

Puntaje
33rd ESMO Congress Estocolmo: 2.0 (Trabectedin + PLD en carcinoma de ovario recurrente; Bevacizumab + quimioterapia en primera línea NSCLC; 8 horas de experiencia educativa superior).

MLM Cancer / Hematology Meeting Scoring System
- Resultado que modifica la práctica ("Practice changing result") = 1.0 punto
- Resultados que son los primeros en corroborar una estrategia modificadora de práctica: 0.5
- 4 horas de experiencia educativa superior (distinta a conferencias principales): 0.25
- Por cada conferencia principal excelente: 0.1

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 03

Controversia: Son potencialmente peligrosos los análisis no planeados en estudios moleculares?

La sesión se desarrolló con la participación de S. Michiels (Francia) en contra, y A. Gennari (Italia) a favor. Los argumentos de Michiels fueron de naturaleza estocástica y, como tales, bastante interesantes. Citó a Ioannidis como su fuente principal. Los argumentos en pro de los análisis no planeados fueron de naturaleza más pragmática: porque sirven; menos elegantes. Finalmente, F. André de Francia, el moderador, trató de llegar a un compromiso: los análisis no planeados en estudios moleculares son peligrosos, pero las replicaciones independientes de los hallazgos pueden robustecer los resultados iniciales, siempre y cuando se hagan con mucho cuidado (y con la misma metodología).

A continuación, voy a tratar de desarrollar la argumentación de Michiels:
Si se analizan 10.000 genes con un error alfa de 0.05 se espera que 500 genes se encuentren como significativos por azar (sin realmente serlo) (Figura 1).


Figura 1.

Si sólo 1% de los genes son significativos de verdad, y hay un error beta de 0.2, se espera que de los 100 genes que realmente sean candidatos, se encuentren sólo 80 (Figura 2).


Figura 2.

En este caso, los genes que son realmente significativos serían 80/575, o sea el 14%. En otras palabras, 86% de los genes encontrados serían FALSOS POSITIVOS. Si el 10% de los genes son realmaente significativos (Figura 3), entonces los falsos positivos se reducen a 36%, que es una cifra sustancial - considerando que los la proporción de genes significativos es tan alta.


Figura 3.

Por lo anterior, los análisis no planeados de genes tienen una altísima probabilidad de dar resultados que no son relevantes, invalidándo muchos de los estudios. Si a esto le sumamos los sesgo (sesgo es cualquier situación que haga que una diferencia aparezca cuando no la hay en realidad), la precisión se disminuye. Michiels si hizo una elaboración matemática que no considero pertiente adicionar aquí, pues el punto está lo suficientemente expuesto.

Voy a citar dos artículos provocativos que sirvieron como pilares para la discusión entre los expertos:
Ioannidis JPA. Why Most Published Research Findings Are False PLoS Medicine Vol. 2, No. 8, e124 doi:10.1371/journal.pmed.0020124

Djulbegovic B, Hozo I. When Should Potentially False Research Findings Be Considered Acceptable? PLoS Medicine Vol. 4, No. 2, e26 doi:10.1371/journal.pmed.0040026

ESMO RECOMMENDATIONS
Las recomendaciones de la ESMO se revisan con frecuencia. En este congreso se revisaron las indicaciones de anticoagulación profiláctica, manejo de cáncer en el embarazo, riesgo de embarazo luego de cáncer, y manejo de carcinoma gástrico.